2021 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolism-based dissection of tumor microenvironment infiltrated by immune cells
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18H04033
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (50260659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
城口 克之 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00454059)
菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022)
久保 亜紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50455573)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腫瘍浸潤CD8T細胞 / Nrf2 / p62 / mTORC1 / interferon-gamma / respiratory chain / mitochondria |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メトホルミンにより活性化される腫瘍浸潤CD8T細胞(CD8TIL)におけるNrf2およびp62分子の役割を、Nrf2コンディショナルKOマウス、さらにp62コンディショナルKOマウスを用いて明らかにした。これらのKOマウスにおいては、メトホルミン+抗PD-1抗体治療にもかかわらず腫瘍は増大を続けた。CD8TILのフローサイトメータによる解析の結果、mTORC1の下流分子pS6, 細胞増殖マーカーKi67の発現上昇は全て消失していた。即ち、Nrf2及びp62分子は、CD8TILが増殖するために必須の分子であることが明らかになった。また、CD8TIL及びCD8DCのRNA seqencingによる遺伝子発現解析を行い、メトホルミン、抗PD-1抗体、メトホルミン+抗PD-1抗体治療群における特徴を明らかにした。さらに、同様に腫瘍細胞のRNAseq解析を行い、個々の免疫治療群との関係を明らかにした。腫瘍細胞においてはメトホルミン+抗PD-1抗体治療群において、ミトコンドリア呼吸鎖を構成する分子の系統的かつ大幅な発現低下のあることがわかった。一方、CD8TILにおいてはそのような発現異常は認められなかった。さらに、メトホルミン+抗PD-1抗体治療群における固形腫瘍の退縮効果にはがん細胞自体のIFNg受容体シグナルが正常に作動することが必須であることが新たにわかった。即ち、B16fucciδIC というIFNg受容体の細胞質ドメインを一部欠損した遺伝子の過剰発現細胞では、治療効果が全く消失していた。B16fucciという野生型腫瘍細胞との比較において 、その代謝産物について質量分析計を用いて解析することにより、治療効果と代謝産物の関係が一部明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
複数の固形腫瘍に対するメトホルミン、抗PD-1抗体、メトホルミン+抗PD-1抗体治療群の治療効果とそのメカニズムに関する特徴を２系統のコンディショナルKOマウスを用い、かつ免疫細胞（CD8TIL, CD8DC）と腫瘍細胞のRNAsequencingを駆使することにより明らかにできたことより、進捗状況については大きな進展があったと判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
メトホルミン+抗PD-1抗体治療群において、腫瘍血管の正常化が生じる可能性を見出しつつあるので、腫瘍組織の蛍光顕微鏡観察、及び血管内皮細胞のフローサイトメーターによる解析を通して、腫瘍血管正常化に至る分子メカニズムを明らかにしていきたい。また、腫瘍血管の正常化を誘導する因子として腫瘍浸潤CD8T細胞の分泌するインターフェロンgの役割、代謝の変動が重要であることを見出しつつあり、これらについても更なる解析を行なっていきたい。
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[Journal Article] Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes.2021
Author(s)
Nishida M, Yamashita N, Ogawa T, Koseki K, Warabi E, Ohe T, Komatsu M, Matsushita H, Kakimi K, Kawakami E, Shiroguchi K, Udono H.
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Journal Title
Journal for Immunotherapy of Cancer
Volume: 9
Pages: e002954
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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