Regulation of the Chromosomal Passenger Complex identifies pathology of chromosomal instability in cancers

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18H04034
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: HIROTA Toru 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 部長 (50421368)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: Aurora B / M期キナーゼ / 染色体不安定性 / セントロメア / 動原体 / HP1 / 天然変性領域 / 自己集合

Outline of Final Research Achievements

Due to the stochastic nature of the microtubule interactions at kinetochores, releasing incorrect attachments is crucial for chromosomes to achieve bi-orientation on the mitotic spindle. Vital for this cellular function is the activity of mitotic kinase Aurora B at centromeres. Our previous work showed that a deficiency of this robust control of Aurora B widely affects chromosomal stability in cancer cells. In this mechanism, how mechanistically cells convey the activity of Aurora B enriched at centromeres to kinetochore substrates remains enigmatic. To address this question, we have conducted this project to study structural regulation of the Aurora B complex, or the Chromosomal Passenger Complex (CPC), and found that HP1 association with the CPC trigger a conformational transition of the complex that allows Aurora B to access kinetochore substrates.

Free Research Field

細胞生物学、腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

細胞が分裂する際の染色体分配を失敗する染色体不安定性は、がんの進展とともに出現する特徴であり、これに着眼したがん医療への応用が期待されている。多くのがん細胞にみられるAurora Bキナーゼの脆弱化は、染色体不安定性を普遍的かつ端的に説明する分子背景であるが、その制御機構は不明な点が多く残っている。本研究では、そのAurora B活性を維持するHP1が、いかにしてAurora Bを含む染色体パセンジャー複合体を制御するのかについて、アミノ酸レベルから複合体全体の構造を解析し、HP1の染色体パセンジャー複合体への結合量の減少こそが染色体不安定性を説明する要点であることを明らかにした。