2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanisms of the Parkinson's disease genes and Lewy Body formation and alpha-synuclein propagation mechanisms
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18H04043
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ミトコンドリア / オートファジー / SNCA / レヴィ小体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病(PD)の治療は、依然として対症治療のみであり、進行を遅くできるような疾患修飾療法の開発は遅れている。運動症状のみならず、認知症や自律神経症状などの非運動症状も日常生活を妨げる要素となっており、病変はドパミン神経のみならず多岐に渡ることは、明白であり、事実、レヴィ小体の主要構成蛋白であるα-synuclein (SNCA) は、機序は不明であるが、脳内を伝播すると報告されている。我々も伝播することを経シナプスで拡がることを見出している (Acta Neuropathol commun, 2018)。 2019年度は、2つのアプローチで明らかにした。1) 遺伝性と孤発型PDには共通機序が存在することを考え、レヴィ小体が存在することが明らかな遺伝性PDの遺伝子産物の機能解明を行った。2) 新規遺伝性パーキンソン病の新規原因遺伝子の同定とその発症機序の解明を進めた。3) CHCHD2変異型ショウジョウバエとSNCA過剰発現ショウジョウバエを掛け合わせ行い神経変性や封入体形成の有無を検討した。1) PLA2G6(Park14)ショウジョウバエモデルを作製し、脂質組成の変化がレヴィ小体形成に重要であることを見出した(PNAS 2019)。細胞死もレヴィ小体様の変化も脂質組成の変化で改善されることを明らかにした。このことは医食同源のごとく食生活で疾患の予防が可能であることを示すものと考えている。2) 新規原因遺伝子PSAPを同定した。ドメインA-Dがあり、ドメインDに変異が集中しており、この部位での変異で局在変化が生じており、その変化が細胞死を誘導していることが考えられた。遺伝子変異改変ヘテロマウスでは黒質神経脱落が観察されており、ホモ接合体では黒質に加えて小脳プルキンエ細胞の変性が観察された。3）CHCHD2変異型とSNCA過剰型を掛け合わせたショウジョウバエでは細胞死の増強効果が観察された。また、SNCAの凝集体が認められ、ミトコンドリアに一次的障害があるとレヴィ小体形成が促進されることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Park22の原因遺伝子のCHCHD2の剖検脳の解析からレヴィ小体が過剰に観察されることを見出した。CHCHD2はミトコンドリア内膜に存在して、電子伝達系機能低下が推定されている。事実、ロドプシンを使い電子伝達系にバイパスを形成させるとミトコンドリア機能の改善が認められ、機能改善が認められるとSNCAの凝集形成が抑制された。同時に細胞死も抑制された (Commun Biol, 2019)。更に実績で示したようにSNCAとCHCHD2変異型ショウジョウバエを掛け合わせるとレヴィ小体様に蓄積の増加が観察された。また、新規遺伝子変異PSAPを同定に成功しており、parkin, CHCHD2に次いで3つ目の原因遺伝子となった。3遺伝子を見出しているのは我々チームのみである。計画通りに進んでおり、成果はPNAS, Brain, Commun Biol, iScienceと一流紙に発表出来ている。遺伝性パーキンソン病のレジストリーの確立も進んでおり、新たな遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子単離に着手しており、順調に推移していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調に進んでいると考えており、計画通りに研究を進める。PSAP遺伝子改変マウスの作出は済んでおり、詳細な病態解明を最終年度に実施する。患者由来iPSを樹立出来ており、神経細胞に分化した場合とグリア細胞に分化した場合での違いを検討する。またCRSPR-Cas9でisogenicな細胞系を確立して変異効果を明らかにする。PLA2G6変異ショウジョウバエで得られた脂質変化が細胞死とレヴィ小体形成に繋がっていることを見出したので、ヒト剖検脳において脂質組成の違いについてはin vivo MSで解析する。この方法は特殊技術を要するので、鈴木佑典先生（日大理工学部）のサポートを得て解析を進める。CHCHD2に関してはショウジョウバエの解析は完結したので、ノックアウトマウスの作出に取りかかり、神経病理や運動機能変化を分析する。順天堂大神経学講座でのマウス、ショウジョウバエモデルのリソースは十分であり計画通りに進めることが可能である。臨床に即してコンセプトを考案して新しいデータの蓄積が出来ていると考えている。
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[Journal Article] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease?2020
Author(s)
Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N.
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Journal Title
Eur J Neurol.
Volume: 26
Pages: 1408-1416
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nonmercaptalbumin as an oxidative stress marker in Parkinson's and PARK2 disease.2020
Author(s)
Ueno SI, Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Kondo A, Yoshikawa N, Nojiri T, Kurano M, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N.
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Journal Title
Ann Clin Transl Neurol.
Volume: 7
Pages: 307-317
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease.2020
Author(s)
Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, Ichinose Y, Koh K, Shindo K, Takiyama Y, Hamaguchi T, Yamada M, Farrer MJ, Uchiyama Y, , Wu YR, Hattori N、et al.
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Journal Title
Brain.
Volume: 2020 Mar 23
Pages: awaa064
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features.2019
Author(s)
Ikeda A, Shimada H, Nishioka K, Takanashi M, Hayashida A, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Ueno Y, Hatano T, Sahara N, Suhara T, Higuchi M, Hattori N.
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Journal Title
Mov Disord.
Volume: 34
Pages: 568-574
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker.2019
Author(s)
Saiki S, Sasazawa Y, Fujimaki M, Kamagata K, Kaga N, Taka H, Li Y, Souma S, Hatano T, Imamichi Y, Furuya N, Mori A, Oji Y, Ueno SI, Nojiri S, Miura Y, Ueno T, Funayama M, Aoki S, Hattori N.
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Journal Title
Ann Neurol.
Volume: 86
Pages: 251-263
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy.2019
Author(s)
Mori A, Ishikawa KI, Saiki S, Hatano T, Oji Y, Okuzumi A, Fujimaki M, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Hattori N.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 14
Pages: e0223113.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling.2019
Author(s)
Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 116
Pages: 20689-20699
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation.2019
Author(s)
Ikeda A, Nishioka K, Meng H, Takanashi M, Hasegawa I, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Li Y, Yoshino H, Mori A, Okuzumi A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Hasegawa M, Hasegawa K, Elahi M, Funayama M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 28
Pages: 3895-3911
DOI
Peer Reviewed
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