2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanisms of the Parkinson's disease genes and Lewy Body formation and alpha-synuclein propagation mechanisms
| Project/Area Number |
18H04043
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | パーキンソン病 / ミトコンドリア / オートファジー / α-シヌクレイン / SNCA / Lewy小体 / CHCHD2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
CHCHD2が原因遺伝子として同定されているPark22の剖検脳にはLewy小体が過剰に蓄積する。そこでCHCHD2分子がLewy小体・蛋白凝集形成に深く関与するであろうとの仮説のもと、モデル動物の作製・解析からそのメカニズムに迫ってきた。一般に、Lewy小体・蛋白凝集の形成機構としてオートファジーなどのタンパク質分解系の破綻機序がその原因として推測されるが、それがパーキンソン病の真の病因であるかは証明されていない。前年度までにショウジョウバエの変異型とSNCA過剰型を掛け合わせたモデルにて細胞死が誘導され、同時にミトコンドリア機能障害を見出した。しかし、どちらが原因か結果であるかは不明であった。2020年度はCHCHD2のin vivoでのさらなる役割を明らかにすべく、CHCHD2欠損マウスを解析した。 KOマウスの病理では、加齢とともにp62とSNCA陽性封入体の形成とドーパミン神経の脱落が観察された。一方で、そのような病理所見の出現に先立ち、ミトコンドリア活性の低下とミトコンドリア微細構造の変化が見られた。しかも、そのような所見はドーパミン細胞に特有な所見であることが判明した。分子レベルではミトコンドリア内膜融合を制御するOPA1のプロファイリングが未分化であった。その結果、ミトコンドリア形態に影響を与えミトコンドリア機能の低下をもたらすと推測された。さらに興味深いことに、オートファジーの阻害を示唆するようなLC3の挙動の変化は見られなかった。即ち、p62の恒常性がオートファジーを介さない系によって制御され、凝集体形成の内在的な種(Seed)となることを発見した。ミトコンドリアが一次的な原因となり、タンパク質恒常性の変化をもたらし凝集体形成を誘導したと推測された。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK1.2021
Author(s)
Hayashida A, Li Y, Yoshino H, Daida K, Ikeda A, Ogaki K, Fuse A, Mori A, Takanashi M, Nakahara T, Hattori Y, Hattori T, Ichinose Y, Takiyama Y, Saito T, Kimura T, Aizawa H, Shoji H, Mizuno Y, Matsushita T, Sato M, Sekijima Y, Morita M, Iwasaki A, Kusaka H, Tada M, Funayama M, Nishioka K, Hattori N, et al.
-
Journal Title
Neurobiol Aging.
Volume: 97
Pages: 146.e1-146.e13
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
[Journal Article] Reduced astrocytic reactivity in human brains and midbrain organoids with PRKN mutations.2020
Author(s)
Kano M, Takanashi M, Oyama G, Yoritaka A, Hatano T, Shiba-Fukushima K, Nagai M, Nishiyama K, Hasegawa K, Inoshita T, Ishikawa KI, Akamatsu W, Imai Y, Bolognin S, Schwamborn JC, Hattori N.
-
Journal Title
NPJ Parkinsons Dis.
Volume: 13
Pages: 33
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease.2020
Author(s)
Yamaguchi A, Ishikawa KI, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Saiki S, Hatano T, Mori A, Oji Y, Okuzumi A, Li Y, Funayama M, Imai Y, Hattori N, Akamatsu W.
-
Journal Title
Stem Cell Reports.
Volume: 14
Pages: 1060-1075
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease. Brain.2020
Author(s)
Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, Ichinose Y, Koh K, Shindo K, Takiyama Y, Hamaguchi T, Farrer MJ, Uchiyama Y, Wu YR, Hattori N, et al.
-
Journal Title
Brain
Volume: 143
Pages: 1190-1205
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease?2020
Author(s)
Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N.
-
Journal Title
Eur J Neurol.
Volume: 26
Pages: 1408-1416
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Pathological findings in a patient with alpha-synuclein p.A53T and familial Parkinson's disease.2020
Author(s)
Nishioka K, Hashizume Y, Takanashi M, Daida K, Li Y, Yoshino H, Tambasco N, Prontera P, Hattori Y, Ueda A, Watanabe H, Hattori N.
-
Journal Title
Parkinsonism Relat Disord.
Volume: 81
Pages: 183-187
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
