2018 Fiscal Year Annual Research Report
脂質の量と質が制御するオルガネラ恒常性の分子機構の解明
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18H04051
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関谷 元博 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50420245)
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
韓 松伊 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (80729541)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脂肪毒性 / 脂質代謝 / 小胞体 / ミトコンドリア / 転写因子 / 脂肪酸伸長酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、脂質の量や質の制御の場を臓器や細胞全体からオルガネラレベルに移し、オルガネラ脂質環境の恒常性維持機構を理解し、その破綻による“オルガネラリポトキシシティ”の分子メカニズムを解明し、肥満、脂肪肝、動脈硬化、がんなど、様々な病態の鍵となる脂質と責任因子を特定し、栄養制御や肥満病態の生体に還元して臨床応用の標的を定めることを目的とする。膜結合型転写因子であり、脂質代謝を制御するSREBPおよびCREBHの活性化（切断）機構におよぼす栄養状態の変化の影響を解析し、これら転写因子の活性化が栄養状態によりダイナミックに変化すること、またSREBP-CREBH間のタンパク相互作用があることを明らかにした。今後、各転写因子に結合する活性制御タンパクを同定し、栄養状態、特にオルガネラ脂質の変化に呼応するタンパク複合体形成モデルを明らかにする。また、転写因子SREBP-1の小胞体における活性化（切断）を制御する新規プロテアーゼを見出した。このプロテアーゼによるSREBP-1の活性化は脂肪酸の種類に大きく影響を受けることが明らかとなり、小胞体膜脂質環境がこの新規プロテアーゼの活性、構造、SREBP-1との相互作用におよぼす影響を今後明らかにする。一方、脂肪酸伸長酵素Elovl6の活性変化は細胞の脂肪酸組成を変化させ、ミトコンドリア機能に影響をおよぼすことが明らかとなった。Elovl6欠損マウス由来の褐色脂肪細胞、マウス線維芽細胞、ES細胞などではミトコンドリアの形態異常、complex I, II, VIの減少、エネルギー代謝の障害、細胞増殖・分化の異常が認められた。今後、リピドミクス解析により、ミトコンドリア機能を制御する脂質分子種とそのメカニズムを解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
栄養状態による膜結合型転写因子の活性変化と脂質環境との関連、および細胞内脂肪酸組成と特定のオルガネラとの機能の関連を明らかにしているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
膜結合型転写因子SREBPおよびCREBHのに結合する活性制御タンパクを同定し、栄養状態、特にオルガネラ脂質の変化に呼応するタンパク複合体形成モデルを明らかにする。また、転写因子SREBP-1の小胞体における活性化（切断）を制御する新規プロテアーゼの活性、構造、SREBP-1との相互作用におよぼす脂肪酸の種類の影響を培養細胞およびリポソームを使って解析する。また、脂肪酸伸長酵素Elovl6の活性を変化させた褐色脂肪細胞、マウス線維芽細胞、ES細胞に対してリピドミクス解析を実施し、特にミトコンドリア機能を制御する脂質分子種とその分子メカニズムを解析する。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism.2019
Author(s)
Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Sugasawa T, Ohno H, Wang Y, Motomura K, Shimura T, Okajima Y, Mizunoe Y, Ma Y, Saber ZM, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Aita Y, Han SI, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 9(1)
Pages: 5169
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex.2019
Author(s)
Murayama Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Wada N, Li E, Piao X, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
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Journal Title
FEBS Lett.
Volume: 593(4)
Pages: 423-432
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transcriptome network analysis identifies protective role of the LXR/SREBP-1c axis in murine pulmonary fibrosis.2019
Author(s)
Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Otsuji M, Abe J, Tsukui T, Deshimaru S, Nakajima T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Inagaki Y, Shimano H, Matsushima K.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 4(1)
Pages: 122163
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) Agonist Pemafibrate Protects against Diet-Induced Obesity in Mice.2018
Author(s)
Araki M, Nakagawa Y, Oishi A, Han SI, Wang Y, Kumagai K, Ohno H, Mizunoe Y, Iwasaki H, Sekiya M, Matsuzaka T, Shimano H.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 19(7)
Pages: E2148
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance.2018
Author(s)
Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
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Journal Title
Endocrinology.
Volume: 159(6)
Pages: 2308-2323
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα.2018
Author(s)
Yamamoto Y, Takei K, Arulmozhiraja S, Sladek V, Matsuo N, Han SI, Matsuzaka T, Sekiya M, Tokiwa T, Shoji M, Shigeta Y, Nakagawa Y, Tokiwa H, Shimano H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 499(2)
Pages: 239-245
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in Macrophages.2018
Author(s)
Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 38(4)
Pages: 744-756
DOI
Peer Reviewed
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