Molecular mechanism of organella homeostasis regulated by quantity and quality of lipids

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H04051
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679) ; 関谷 元博 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50420245) ; 韓 松伊 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (80729541)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 多価不飽和脂肪酸 / 小胞体 / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、脂質の量や質の制御の場を臓器や細胞全体からオルガネラレベルに移し、オルガネラ脂質環境の恒常性維持機構を理解し、その破綻によるオルガネラリポトキシシティの分子メカニズムを解明することを目的とした。
新規プロテアーゼ（R4）による脂質種特異的なSREBP-1活性化制御機構の解析では、ウェスタンダイエットを負荷した野生型マウスとR4 KOマウス肝臓の脂肪酸分画解析を行った。R4 KOマウス肝臓では、総脂肪酸量が減少し、多価不飽和脂肪酸の減少傾向が見られた。de novo lipogenesisや多価不飽和脂肪酸の合成酵素の遺伝子発現もR4 KOマウスでは低下することから、R4-SREBP-1経路による脂肪酸合成制御を明らかにすることができた。
脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質的制御では、肥満モデル動物であるob/obマウスと肝臓特異的Elovl6欠損マウスのダブルミュータントマウス（ob/ob-LKO）の肝臓をサンプルにリピドミクス解析を実施し、ob/obマウスに比べてob/ob-LKOマウスの肝臓ではミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピンが顕著に増加していることを新たに発見した。さらに、ob/ob-LKOマウスの肝臓ではミトコンドリアの形態と機能が改善することを明らかにした。
ELOVL6欠損細胞で観察されたミトコンドリアの形態異常について、その異常形態自体が持つ生理的意義を理解するために、任意のタイミングでミトコンドリアの形態をELOVL6欠損細胞で観察される異常形態に近いものへと変化させることができる実験システムを開発した。その結果、ミトコンドリアの形が変わることで、細胞内のトランスクリプトームが変わることが分かった。また本システムについては特許出願も行った。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hepatocellular carcinoma development in diabetic patients: a nationwide survey in Japan (2021)
  • Author(s): Tateishi R, Matsumura T, Okanoue T, Shima T, Uchino K, Fujiwara N, Senokuchi T, Kon K, Sasako T, Taniai M, Kawaguchi T, Inoue H, Watada H, Kubota N, Shimano H, Kaneko S, Hashimoto E, Watanabe S, Shiota G, Ueki K, Kashiwabara K, Matsuyama Y, Tanaka H, Kasuga M, Araki E, Koike K; LUCID study investigators.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 56 Pages: 261～273
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01754-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry) (2021)
  • Author(s): Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T; J-BRAND Registry Group.
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Research & Care Volume: 9 Pages: e001787～e001787
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001787
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • Author(s): Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology Volume: 11 Pages: 949～971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between use of Qingfei Paidu Tang and mortality in hospitalized patients with COVID-19: A national retrospective registry study (2021)
  • Author(s): Zhang Lihua、Zheng Xin、Bai Xueke、Wang Qing、Chen Bowang、Wang Haibo、Lu Jiapeng、Hu Shuang、Zhang Xiaoyan、Zhang Haibo、Liu Jiamin、Shi Ying、Zhou Zhiye、Gan Lanxia、Li Xi、Li Jing
  • Journal Title: Phytomedicine Volume: 85 Pages: 153531～153531
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2021.153531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severity of hypertension as a predictor of initiation of dialysis among study participants with and without diabetes mellitus (2020)
  • Author(s): Osawa Taeko、Fujihara Kazuya、Harada Yamada Mayuko、Yamamoto Masahiko、Kitazawa Masaru、Matsubayashi Yasuhiro、Iwanaga Midori、Yamada Takaho、Seida Hiroyasu、Kodama Satoru、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Sone Hirohito
  • Journal Title: Journal of Investigative Medicine Volume: 69 Pages: 724～729
  • DOI: 10.1136/jim-2020-001489
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative stress and Liver X Receptor agonist induce hepatocellular carcinoma in Non‐alcoholic steatohepatitis model (2020)
  • Author(s): Shimizu Yoshio、Tamura Takafumi、Kemmochi Akira、Owada Yohei、Ozawa Yusuke、Hisakura Katsuji、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nakano Noriyuki、Sakashita Shingo、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 36 Pages: 800～810
  • DOI: 10.1111/jgh.15239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diabetes mellitus and risk of new‐onset and recurrent heart failure: a systematic review and meta‐analysis (2020)
  • Author(s): Kodama Satoru、Fujihara Kazuya、Horikawa Chika、Sato Takaaki、Iwanaga Midori、Yamada Takaho、Kato Kiminori、Watanabe Kenichi、Shimano Hitoshi、Izumi Tohru、Sone Hirohito
  • Journal Title: ESC Heart Failure Volume: 7 Pages: 2146～2174
  • DOI: 10.1002/ehf2.12782
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Srebp-1c/Fgf21/Pgc-1α Axis Regulated by Leptin Signaling in Adipocytes?Possible Mechanism of Caloric Restriction-Associated Metabolic Remodeling of White Adipose Tissue (2020)
  • Author(s): Kobayashi Masaki、Uta Seira、Otsubo Minami、Deguchi Yusuke、Tagawa Ryoma、Mizunoe Yuhei、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Higami Yoshikazu
  • Journal Title: Nutrients Volume: 12 Pages: 2054～2054
  • DOI: 10.3390/nu12072054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deciphering genetic signatures by whole exome sequencing in a case of co-prevalence of severe renal hypouricemia and diabetes with impaired insulin secretion (2020)
  • Author(s): Sekiya Motohiro、Matsuda Takaaki、Yamamoto Yuki、Furuta Yasuhisa、Ohyama Mariko、Murayama Yuki、Sugano Yoko、Ohsaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yahagi Naoya、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: BMC Medical Genetics Volume: 21 Pages: -
  • DOI: 10.1186/s12881-020-01031-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New perspective on type?2 diabetes, dyslipidemia and non‐alcoholic fatty liver disease (2020)
  • Author(s): Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 11 Pages: 532～534
  • DOI: 10.1111/jdi.13258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • Author(s): Matsuzaka T, Kuba M, Koyasu S, Yamamoto Y, Motomura K, Arulmozhiraja S, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Okajima Y, Han SI, Aita Y, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Ema M, Takahashi S, Tokiwa H, Shimano H.
  • Journal Title: Hepatology Volume: 71 Pages: 1609～1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝・腸管・骨格筋Axisを基軸とした代謝栄養管理の実践 空腸切除による残存回腸の"空腸化"は生じるのか? 小腸切除マウスモデルを用いた解析 (2020)
  • Author(s): 佐々木 理人, 増本 幸二, 小野 健太郎, 堀口 比奈子, 西塔 翔吾, 伊藤 愛香里, 根本 悠里, 田中 尚, 相吉 翼, 千葉 史子, 神保 教広, 瓜田 泰久, 新開 統子, 高安 肇, 中川 嘉, 島野 仁
  • Organizer: 日本外科代謝栄養学会第57 回学術集会
• [Presentation] 糖鎖認識メカニズムによる糖質・脂質エネルギー協調制御の解明 (2020)
  • Author(s): 泉田 欣彦, 和田 亘弘, 呼延 宜人, 鈴木 卓也, 升田 紫, 畠山 裕康, 武内 謙憲, Saber Zahra, 村山 友樹, 會田 雄一, 山崎 悠理子, 梅原 敏弘, 大竹 啓之, 高橋 倫子, 矢作 直也, 島野 仁, 山内 敏正, 門脇 孝
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 腸肝転写因子CREBHはSREBPの活性を制御し、動脈硬化発症を抑制する(会議録) (2020)
  • Author(s): 中川 嘉, 王 雨農, 韓 松伊, 水之江 雄平, 荒木 雅弥, 関谷 元博, 松坂 賢, 島野 仁
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2020)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也, 武内 謙憲, 和田 亘弘, 呼延 宜人, 李 恩旭, Saber Zahra Mehrazad, 沢田 義一, 村山 友樹, 會田 雄一, 西 真貴子[辰巳], 泉田 欣彦, 飯塚 陽子, 位高 啓史, 片岡 一則, 島野 仁, 門脇 孝
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 中年期2型糖尿病者の認知機能低下の特徴と、におい、バランスとの関連 (2020)
  • Author(s): 緑川 学, 鈴木 浩明, 鈴木 康裕, 椿 拓海, 田邉 裕基, 山内 一由, 佐藤 泰之, 根本 清貴, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢藤 繁, 矢作 直也, 羽田 康司, 新井 哲明, 島野 仁
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する (2020)
  • Author(s): 松坂 賢, 久芳 素子, 小安 さおり, 本村 香織, 大野 博, Rahul Sharma, 武内 謙憲, 矢作 直也, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 島野 仁
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] メタボリックシンドロームの病態形成に重要と考えられる代謝産物センサー分子CtBP2の活性化化合物の探索 (2020)
  • Author(s): 戒能 賢太, 関谷 元博, 松田 高明, 馬 洋, 島野 仁
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖尿病入院患者を対象とした退院1年後の転倒予測因子に関する機械学習を用いた探索的検討 (2020)
  • Author(s): 鈴木 康裕, 鈴木 浩明, 石川 達也, 山田 康智, 石川 公久, 羽田 康司, 島野 仁
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 生体イメージングで迫る糖・脂質代謝に重要なKLF15遺伝子発現制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, 村山 友樹, Saber Zahra Mehrazad, 何 敏煕, 呼延 宜人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 島野 仁, 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクス・リサーチグループ
  • Organizer: 第 63 回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] コレステロールとトリグリセリド2020 revisit (2020)
  • Author(s): 島野 仁
  • Organizer: 第35回 日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 小腸切除モデルマウスを用いた小腸切除後の栄養トランスポーター関連遺伝子発現変化の検討 (2020)
  • Author(s): 佐々木 理人, 小野 健太郎, 堀口 比奈子, 白根 和樹, 根本 悠里, 田中 尚, 相吉 翼, 千葉 史子, 神保 教広, 瓜田 泰久, 新開 統子, 高安 肇, 中川 嘉, 島野 仁, 増本 幸二
  • Organizer: 第35回日本臨床栄養代謝学会学術集会
• [Presentation] 小腸切除マウスの肝臓における脂質代謝関連遺伝子発現の検討 (2020)
  • Author(s): 小野 健太郎, 佐々木 理人, 松坂 賢, 島野 仁, 増本 幸二
  • Organizer: 第35回日本臨床栄養代謝学会学術集会
• [Presentation] ホスファターゼで解き明かす生理と病態のメカニズム セラミドの脂肪酸分子種によるプロテインホスファターゼ2Aの活性制御機構 脂肪酸伸長酵素Elovl6の重要性とインスリン感受性における意義 (2020)
  • Author(s): 松坂 賢, 島野 仁
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 学際研究で切り拓く脂質とアミノ酸のメタボダイナミズム 脂肪酸の量と質とセンシングの視点からみた脂質多様性とメタボダイナミズム (2020)
  • Author(s): 島野 仁, 松坂 賢, 関谷 元博, 宮本 崇史
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 学際研究で切り拓く脂質とアミノ酸のメタボダイナミズム 質量分析を用いた組織・細胞の脂質メタボロミクスとトランスレーショナル応用 (2020)
  • Author(s): 林 昭夫, 松坂 賢, 島野 仁
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 患側と考えられた副腎摘出後も改善が無く治療に苦慮した副腎髄質過形成の一例 (2020)
  • Author(s): 古田 泰久, 大崎 芳典, 山本 由季, 大山 真理子, 村山 友樹, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢作 直也, 鈴木 浩明, 笹野 公伸, 竹越 一博, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 成人後の治療自己中断中に糖尿病を契機に指摘された、POUF1/PIT-1遺伝子異常によると考えられる複合型下垂体機能低下症の一例 (2020)
  • Author(s): 新田 葉月, 村山 友樹, 中島 里佳子, 大山 真理子, 大崎 芳典, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢作 直也, 鈴木 浩明, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 亜急性甲状腺炎発症後バセドウ病が明らかになった2症例 (2020)
  • Author(s): 菅野 洋子, 中島 里佳子, 大山 真理子, 村山 友樹, 大崎 芳典, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢作 直也, 鈴木 浩明, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症病型診断の試み (2020)
  • Author(s): 鈴木 浩明(筑波大学 医学医療系内分泌代謝・糖尿病内科), 松田 えりか, 松田 高明, 古田 泰久, 村山 友樹, 戒能 賢太, 大崎 芳典, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 関谷 元博, 矢作 直也, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] グルココルチコイドによるGR-Bmal/Clock複合体を介した時計遺伝子Nr1d1の抑制性転写制御機構 (2020)
  • Author(s): 村山 友樹, 矢作 直也, 武内 謙憲, 會田 雄一, 何 敏煕, Mehrazad Saber Zahra, 志鎌 明人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 松坂 賢, 大崎 芳典, 菅野 洋子, 岩崎 仁, 鈴木 浩明, 川上 康, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する (2020)
  • Author(s): 松坂 賢, 久芳 素子, 小安 さおり, 本村 香織, 大野 博, Rahul Sharma, 武内 謙憲, 矢作 直也, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 島野 仁
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 栄養環境センシングと制御(の分子基盤) 代謝産物センサー分子CtBP2を中心とした新しい代謝制御システムの同定 (2020)
  • Author(s): 関谷 元博, 戒能 賢太, 馬 洋, 松田 高明, Gokhan Hotamisligil, 島野 仁
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 動脈硬化とNAFLD共通病態を脂質代謝からみつめる (2020)
  • Author(s): 島野 仁
  • Organizer: 第 56 回 日本肝臓学会総会
• [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経新生の制御機構解明 (2020)
  • Author(s): 大野 博, 松坂 賢, 本村 香織, 志村 拓哉, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 島野
  • Organizer: 日本臨床分子医学会学術総会
• [Presentation] 血中脂質研究の今 セラミドの脂肪酸鎖長によるインスリン感受性制御機構と血中脂質 (2020)
  • Author(s): 松坂 賢, 島野 仁
  • Organizer: 脂質生化学研究
• [Remarks] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/