2019 Fiscal Year Annual Research Report

Challenge for prevention of sudden unexplained death : Elucidation of molecular mechanisms of death by transomics analysis

Research Project

Project/Area Number	18H04078
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	松本博志大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60263092)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	杉本香奈大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00581034) 東阪和馬大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (20646757) 原田和生大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (50397741) 宮下洋平大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60816312) 吉澤秀憲大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90739905)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	突然死 / ゲノム変異解析 / メタボロミクス解析 / オミックス解析 / エクソーム解析 / 心疾患関連遺伝子 / 自律神経関連遺伝子 / 死因究明学
Outline of Annual Research Achievements	原因不明の突然死については未だ死亡機序が明らかではない。今年度は昨年度に引き続き対象となった事例について全エクソーム解析を行った結果の再解析を続けるとともに動物実験に着手した。解析については、前年度と同様の基準である。まず、突然死群、心肥大群、その他の群で分けた解析を行い、特に心疾患関連遺伝子に着目した解析では、突然死群と心肥大群で有意に心疾患関連遺伝子の変異が有意に多く、一方で、その他の群はその変異の割合が有意に低く、自律神経関連遺伝子に着目した解析においては、突然死群と、心肥大群・その他群で層別化ができたため、自律神経関連遺伝子変異が関与している可能性について動物実験にて自律神経活性化状態を作り当該遺伝子変異の関連している可能性について検討を開始した。また、飲酒関連死においても同様のアプローチを行って、アルコール摂取と死因との関係にゲノム変異がどう寄与するかを解析した。いわゆる飲酒関連遺伝子と称するアルコール代謝酵素の遺伝子変異については、ALDH2およびADH1Bについて、死因に関連する結果が得られ、私たち日本人において他の民族に比しこれらの変異の頻度が高い理由が説明出来る可能性があり、さらなる解析を継続中である。乳幼児突然死群においては乳幼児突然死のリスクファクターになる可能性のある遺伝子変異について動物実験で証明すべく次年度に引き続き解析を行う。メタボロミクス解析においては、今年度はは火災関連死に着目した解析を行い継続中である。つまり、火傷、気道熱傷、一酸化炭素、燃焼ガス吸引、そしてもともと保持しているゲノム変異の関係について総合的な解析途中であり、次年度に引き続き継続をする。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 全エクソーム解析について、別途機器購入が遅れたこと、共同利用の解析サーバの能力に依存すること等で、未だ爆発的な解析までは至っていないが、概ね順調に進展している。突然死例に見出された結果は世界初であり、今後の解析を経て、治療への応用が期待されており、引き続き次年度において動物モデルで証明する。また、乳幼児突然死例においてその解析から発見された新たな遺伝子変異については、動物モデルにて検証している。新たに飲酒関連死と火災関連死にも着手しその死因機序を明らかにする途上にある。
Strategy for Future Research Activity	今年度、全エクソーム解析からさらに新しい知見を多数得た。飲酒関連死および火災関連死について解析を継続するとともにその死因機序を明らかにする予定である。乳幼児突然死における特異な遺伝子変異についてはトリプルクリスパーの技術を用いて動物モデルで検証するとともに他の極めて得られた稀な遺伝子変異についてもこれらが死因にどうつながるか細胞および動物実験にて検証を続ける方針である。また、得られた自律神経系関連遺伝子変異群については、その遺伝子変異を導入して自律神経系興奮時に突然死が生じるかどうかを検証するとともに、その治療への応用実験を目指すことを継続する。一方、解析はまだ途中であるため、他の遺伝子変異群を含めた解析を進めるとともに、各死因の層別化を目指す。