2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of smart polymeric micelles based on novel shell and core designs
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18H04163
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
西山 伸宏 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10372385)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野本 貴大 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (00734732)
武元 宏泰 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (10709249)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | DDS / 高分子ミセル / 機能性ポリマー / スマートシェル / コア設計 / タンパク質デリバリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、既存材料や従来的手法に囚われない新たなDDS設計に基づく、高分子ミセル型ナノキャリアの創製を目的として、環境応答性や標的細胞親和性を賦与した新規シェルの開発と従来の高分子ミセルでは内包が困難であった両親媒性物質やタンパク質等の生理活性分子を安定にミセルに内包するための内核設計理論の確立を目指している。具体的に、(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーと(B)側鎖にアミノ酸構造を有するがん細胞親和性ベタインポリマーの2種類のポリマーの開発を進めている。 (A)については、pH応答性ベタインポリマーで表面修飾を行った金ナノ粒子の体内動態を評価した。その結果、PEG修飾体と比較して、肝臓、脾臓への集積が大幅に抑制され、がん集積量が大幅に増大することが確認された。pH応答性ベタインポリマー修飾金ナノ粒子は腫瘍深部の低酸素領域まで到達していることが確認され、他の系とは異なり、投与量依存的に固形がんへの集積量が増大することが確認された。また、(B)については、前年度までのグルタミン以外のアミノ酸Xを側鎖に有するポリマーの開発を行い、がん細胞への腹膜播種モデルへの集積を確認することができた。一方、(2)コア設計に関しては、タンパク質を内包させるための内核構成鎖の化学構造および分子修飾の最適化を進めた結果、物質Yを利用した三元系のコア-シェル型高分子ミセルが緑色蛍光タンパク質(GFP)を内包でき、血中滞留性と固形がんへの集積の向上が確認された。この高分子ミセルには、光増感剤やアンチセンス核酸等のさまざまな薬剤を内包でき、低pH環境に応答して薬剤が放出される特性も確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーに関しては、ポリマー修飾金ナノ粒子ががん組織ががん組織への深部へと到達し、投与量依存的に固形がんへの集積量が増大するという新しい発見があった。また、(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、がん細胞の腹膜播種モデルへの特異的な集積を確認することができた。一方、(2)コア設計に関しては、物質Yを利用した3元系高分子ミセルにより、GFPの血中滞留性と固形がん集積性を向上させることに成功した。以上のように、(1)に関しては当初計画通りに研究が進み、(2)に関しては当初計画を上回る成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 新規シェル設計の(A)pH応答性ベタインポリマーに関しては、ベタイン構造の更なる最適化を進める一方で、金ナノ粒子での知見を活かし、MRI造影剤への展開を図る。(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、腹膜播種モデルに対する光増感剤のデリバリーによる治療効果を検討する。(2)コア設計に関しては、治療タンパク質としてβ-ガラクトシダーゼ等の酵素を高分子ミセルに搭載し、Enzyme Prodrug Therapyへの応用を検討する。
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Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Polymeric modification of gemcitabine via cyclic acetal linkage for enhanced anticancer potency with negligible side effects2020
Author(s)
H. Takemoto, T. Inaba, T. Nomoto, M. Matsui, X. Liu, M. Toyoda, Y. Honda, K. Taniwaki, N. Yamada, J. Kim, K. Tomoda, N. Nishiyama
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Journal Title
Biomaterials
Volume: 235
Pages: 119804
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sonodynamic therapy with anticancer micelles and high-intensity focused ultrasound in treatment of canine cancer2019
Author(s)
Y. Hirose, M. Maeda, Y. Konishi, J. Okamoto, S. Ikuta, Y. Okamoto, H. Ishii, S. Yoshizawa, S. Umemura, T. Ueyama, S. Tamano, A. Sofuni, K. Takemae, K. Masamune, H. Iseki, N. Nishiyama, K. Kataoka, Y. Muragaki
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Journal Title
Front. Pharmacol.
Volume: 10
Pages: 545
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In vivo rendezvous of small nucleic acid drugs with charge-matched block catiomers to target cancers2019
Author(s)
6.S. Watanabe, K. Hayashi, K. Toh, H. J. Kim, X. Liu, H. Chaya, S. Fukushima, K. Katsushima, Y. Kondo, S. Uchida, S. Ogura, T. Nomoto, H. Takemoto, H. Cabral, H. Kinoh, H. Y. Tanaka, M. R. Kano, Y. Matsumoto, H. Fukuhara, S. Uchida, M. Nangaku, K. Osada, N. Nishiyama, K. Miyata, K, Kataoka
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 1894
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Poly(vinyl alcohol) for enhancing therapeutic effects of p-boronophenylalanine in neutron capture therapy2020
Author(s)
Takahiro Nomoto, Yukiya Inoue, Ying Yao, Minoru Suzuki, Kaito Kanamori, Hiroyasu Takemoto, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Nobuhiro Nishiyama
Organizer
International Symposium on Biomedical Materials for Drug/Gene Delivery, Alumni House, University of Utah, UT, USA
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[Presentation] Development of intracellular pH- responsive protein delivery system utilizing boronic acid-conjugated polymer and tannic acid2020
Author(s)
Yuto Honda, Takahiro Nomoto, Makoto Matsui, Hiroyasu Takemoto, Yuka Kaihara, Yutaka Miura, Nobuhiro Nishiyama
Organizer
International Symposium on Biomedical Materials for Drug/Gene Delivery, Alumni House, University of Utah, UT, USA
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[Presentation] Metabolism-controlled boron delivery systems composed of biocompatible polymers and boronophenylalanine for neutron capture therapy2019
Author(s)
Takahiro Nomoto, Yukiya Inoue, Ying Yao, Minoru Suzuki, Kaito Kanamori, Hiroyasu Takemoto, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Nobuhiro Nishiyama
Organizer
he ACS Spring 2019 National Meeting, Orange County Convention Center, FL, USA
Int'l Joint Research
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