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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Development of smart polymeric micelles based on novel shell and core designs

Research Project

Project/Area Number 18H04163
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

西山 伸宏  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10372385)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 野本 貴大  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (00734732)
武元 宏泰  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (10709249)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
KeywordsDDS / 高分子ミセル / 機能性ポリマー / スマートシェル / コア設計 / タンパク質デリバリー
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、既存材料や従来的手法に囚われない新たなDDS設計に基づく、高分子ミセル型ナノキャリアの創製を目的として、環境応答性や標的細胞親和性を賦与した新規シェルの開発と従来の高分子ミセルでは内包が困難であった両親媒性物質やタンパク質等の生理活性分子を安定にミセルに内包するための内核設計理論の確立を目指している。具体的に、(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーと(B)側鎖にアミノ酸構造を有するがん細胞親和性ベタインポリマーの2種類のポリマーの開発を進めている。 (A)については、前年度までに腫瘍深部への到達と投与量依存的な固形がんへの集積が確認され、シェル材料としての有用性が明らかとなったため、本年度は種々のナノ粒子に応用するための脂質等へのコンジュゲーションを行った。また、(B)については、アミノ酸トランスポーターLAT1を標的とするポリマーにおいて、卵巣がんの腹膜播種モデルに選択的に集積し、光増感剤のデリバリーに基づく光線力学治療による優れたがん治療効果を確認することができた。一方、(2)コア設計に関しては、ポリフェノール類であるタンニン酸をミセル内核の構成分子に用いることで、前年度のGFPに続いて、β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)を高分子ミセルに安定に内包させることができた。この高分子ミセルは、β-Galの血中滞留性およびがん集積性を飛躍的に向上させ、がん組織選択的な酵素反応を惹起させることに成功し、酵素プロドラッグ治療への応用の可能性が示唆された。さらに、この高分子ミセルには、がん免疫治療への応用を視野に入れたモデル抗原オボアルブミンや、近年、高い注目を集めているCas9蛋白質gRNA複合体(RNP)を内包できることも確認された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーに関しては、腫瘍深部への到達と投与量依存的な固形がんへの集積が確認され、種々のナノ粒子に応用するための準備が整った。また、(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、卵巣がんの腹膜播種モデルに対する光線力学治療における有用性が実証された。一方、(2)コア設計に関しては、タンニン酸を利用したタンパク質の内包技術を確立し、固形がんへの酵素のデリバリーに基づくがん組織選択的な酵素反応を惹起させることに成功し、酵素プロドラッグ治療への応用の可能性が示唆された。以上のように、(1)に関しては当初計画通りに研究が進み、(2)に関しては当初計画を上回る成果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

(1) 新規シェル設計の(A)pH応答性ベタインポリマーに関しては、MRI造影剤、核酸デリバリーのためのシェル材料としての有用性を明らかにする。(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、アミノ酸トランスポーターLAT1を標的とするポリマーに関して、卵巣がんの腹膜播種モデルに対する光線力学治療における有用性が示されたため、国際的一流学術誌への論文発表に向けて安全性評価等のin vivo評価を実施する。(2)コア設計に関しては、がん組織特異的なタンパク質のデリバリーに成功し、酵素プロドラッグ治療への応用の可能性が示唆されたため、抗原タンパク質のデリバリーによるがんワクチンや、近年、高い注目を集めているCas9蛋白質gRNA複合体(RNP)のデリバリーに基づくin vivoゲノム編集への応用を目指す。

  • Research Products

    (24 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (18 results) (of which Invited: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Fructose-functionalized polymers to enhance therapeutic potential of p-boronophenylalanine for neutron capture therapy2021

    • Author(s)
      T. Nomoto*, Y. Yao, Y. Inoue, M. Suzuki, K. Kanamori, H. Takemoto, M. Matsui, K. Tomoda, N. Nishiyama*
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 332 Pages: 184-193

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2021.02.021

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Photodynamic therapy using LCST polymers exerting pH-responsive isothermal phase transition2020

    • Author(s)
      S. Muttaqien, T. Nomoto*, X. Dou, H. Takemoto, M. Matsui, N. Nishiyama*
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 328 Pages: 608-616

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2020.09.036

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potential urinary monitoring of the enhanced permeability and retention effect using MMP-2-responsive poly(ethylene glycol) derivatives2020

    • Author(s)
      X. Sun, T. Nomoto, H. Takemoto, M. Matsui, H. Guo, Y. Sun, Y. Miura, N. Nishiyama*
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 329 Pages: 513-523

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2020.09.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Iron chelation cancer therapy using hydrophilic block copolymers conjugated with deferoxamine2020

    • Author(s)
      K. Komoto, T. Nomoto*, S. Muttaqien, H. Takemoto, M. Matsui, Y. Miura, N. Nishiyama*
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 112 Pages: 410-421

    • DOI

      10.1111/cas.14607

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sequential self-assembly using tannic acid and phenylboronic acid-modified copolymers for potential protein delivery2020

    • Author(s)
      Y. Honda, T. Nomoto*, M. Matsui, H. Takemoto, Y. Kaihara, Y. Miura, N. Nishiyama*
    • Journal Title

      Biomacromolecules

      Volume: 21 Pages: 3826-3835

    • DOI

      10.1021/acs.biomac.0c00903

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 高分子ベタイン内のイオン性基の種類・間隔の制御と腫瘍内pH応答性への展開2020

    • Author(s)
      豊田真広, 武元宏泰, 野本貴大, 松井 誠, 三浦 裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子学会年次大会(オンライン開催)
  • [Presentation] 環状アセタール構造を介したゲムシタビンのポリアミノ酸への導入と薬効増大および副作用低減2020

    • Author(s)
      武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子学会年次大会(オンライン開催)
  • [Presentation] Effect of polymeric iron-chelators on high-dose vitamin C therapy2020

    • Author(s)
      Guo Haochen, 野本貴大, 河本花奈,ムツタキンシャイクリザルエル, ソンショウギョウ, 武元宏泰, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第36回日本DDS学会学術大会(オンライン開催)
  • [Presentation] 環状アセタール構造に基づくゲムシタビン担持型高分子の開発とその機能評価および副作用低減2020

    • Author(s)
      武元宏泰, 稲葉高徳, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第36回日本DDS学会学術大会(オンライン開催)
  • [Presentation] ASO-PEG結合体の開発と単分子ASO内包キャリアへの展開2020

    • Author(s)
      SUN Yudi, 武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第36回日本DDS学会学術大会(オンライン開催)
  • [Presentation] 骨折治癒促進効果を有するDDS 医薬品の創製2020

    • Author(s)
      松井誠, 海原悠可, 武元宏泰, 野本貴大, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第36回日本DDS学会学術大会(オンライン開催)
  • [Presentation] 高濃度ビタミンC療法の治療効果向上を指向した高分子鉄キレート剤2020

    • Author(s)
      Guo Haochen,野本貴大, 河本花奈, ムツタキンシャイクリザルエル, ソンショウギョウ, 武元宏泰, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] Development of a versatile drug delivery system using tannic acid and boronic acid-conjugated polymer2020

    • Author(s)
      I Dewa Agung Panji Dwipayana, Yuto Honda, Takahiro Nomoto, Hiroyasu Takemoto, Makoto Matsui, Yutaka Miura, Nobuhiro Nishiyama
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] がん鉄キレート療法のための効率的な除鉄を実現する機能性高分子の開発2020

    • Author(s)
      河本花奈, 野本貴大, Sjaikhurrizal El Muttaqien, 武元宏泰, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] 中性子捕捉療法におけるボロノフェニルアラニンの治療効果を向上する機能性高分子の開発2020

    • Author(s)
      野本貴大, 井上透矢, Yao Ying, 鈴木実, 金盛開人, 小成田翔, 武元宏泰, 松井誠, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] ASO-分岐PEG結合体を内包する小分子キャリアの開発 および機能評価2020

    • Author(s)
      Sun Yudi, 武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] 腫瘍内pH応答性の獲得を目指した高分子ベタイン内の両イオン性基の種類・間隔の検討2020

    • Author(s)
      豊田真広, 武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] 高分子修飾によるsiRNA周囲の空間支配と薬理機構制御2020

    • Author(s)
      武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 三浦裕, 西山伸宏
    • Organizer
      第69回高分子討論会(オンライン開催)
  • [Presentation] 高分子の精密設計に基づくホウ素薬剤送達システムの開発2020

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      令和2 年度京都大学複合原子力科学研究所専門研究会「京都大学複合原子力科学研究所におけるBNCT 研究の多様化・高度化に関する研究会」(オンライン開催)
    • Invited
  • [Presentation] 高分子の精密設計に基づくナノDDSの開発2020

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      お茶の水がん学アカデミア第 162 回集会(オンライン開催)
    • Invited
  • [Presentation] pH反応性ポリマーとナノ粒子2020

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      第5回 MRIアライアンス・シンポジウム(オンライン開催)
    • Invited
  • [Presentation] 機能性ポリマーの精密設計に基づくナノメディシンの開発2020

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      第15回理研「バイオものづくり」シンポジウム(オンライン開催)
    • Invited
  • [Presentation] Shell and core design of polymeric micelles for delivery of biopharmaceuticals2020

    • Author(s)
      Nobuhiro Nishiyama
    • Organizer
      A3 Foresight & 5 Star Alliance Joint Workyoushop (Online Meeting)
    • Invited
  • [Remarks] 西山・三浦研究室

    • URL

      http://www.bmw.res.titech.ac.jp

URL: 

Published: 2022-03-04  

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