2018 Fiscal Year Annual Research Report
進行固形がんの治癒をも可能にする革新的内用放射線治療法／セラノスティックスの創成
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18H04169
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
梅田 泉 東京大学, カブリ数物連携宇宙研究機構, 特任研究員 (40160791)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 博史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (80218982)
秋元 哲夫 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (10261851)
小嶋 基寛 国立研究開発法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, ユニット長 (30338470)
光永 修一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医長 (20466197)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | radio-theranostics / 核医学治療 / 核医学イメージング / リポソームCu-64 / 錯体 / HPLC分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の最終目的は、従来治療不能な進行がんをも治癒可能な革新的がん治療法の創出である。本研究では放出放射線の強い殺細胞効果で直接がん細胞を死滅させる内用放射線治療法を検討する。診断用と治療用核種の類似性を活かし、病巣を画像として捉え、かつ治療を行う核医学セラノスティックスの新規手法の開発を進めた。
診断用RIの111Inと治療用RIの90Yや177Luとは化学的性質が類似するとされてきた。しかし、我々の検討では必ずしも反応性が同等とは言えず、研究目的実現には実際に治療用核種を用いた検討が必須と考えられた。しかし治療用核種は製造に制限があり、入手が難しい。そこで我々はまず安定同位体を用いて、金属イオンであるIn、YおよびCu、配位子であるDOTAやNOTAなど、それらの配位子錯体の三者を分離・検出できるHPLCシステムを構築した。エアロゾルベース検出器NQADを用い、特殊ODSカラムであるADMEと陽イオン交換カラムCRを繋ぎ、溶出液を最適化することで三者の分離検出に成功した。ピーク位置はLC/MSおよび放射活性で検証した。ピーク面積による定量も可能であった。次にこの分析法を用いて、リポソーム内へYやCuの封入反応条件（温度、反応時間など）を検討し、80％以上の封入率が可能な条件を決定した。次に、決定した条件を用いて実際に88Y-DOTAや64Cu-NOTAなどをリポソームに封入した結果、80-90％の良好な封入率を得ることが出来た。88Y-DOTAや64Cu-NOTAを封入したリポソームを担がんマウスに投与したところ、これまで検討を行ってきた111In封入リポソームとほぼ同様の体内分布が認められた。いずれのリポソームでも腫瘍集積は5-10％投与量/ｇと良好であり、核医学セラノスティックス製剤として十分な可能性を有すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで治療用核種は入手が難しく、基礎的検討が出来ない状態であったが、安定同位体を用いて核種と配位子との錯体形成を評価する系を構築できたのは大きな進歩と考えている。今後このシステムを活用して、治療用核種と新しい配位子錯体の形成や安定性の基礎的評価を実施する予定である。また、実際に治療用核種を用いてリポソーム封入に成功したことも順調な成果である。
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| Strategy for Future Research Activity |
上上記のように2018年度には初めてリポソームに治療用核種を封入することができた。今後は治療用核種によるシステムの最適化を進めるとともに、治療用核種を用いて、その体内分布や治療効果を担がん動物を用いて評価する。以下の項目を中心に検討を進める。
(1)治療用核種によるシステムの至適化： 64Cuに対しての最適化をさらに進めるとともに、90Yに関してもリポソームへの高濃度封入法を検討する。リポソーム内での錯体複合体形成の確認や、低温保存や血清とのインキュベーションにおける安定性等も評価する。正常組織クリアランス向上のための配位子検討も核種ごとに実施する。
(2) 治療用核種リポソームを担がん動物に投与した場合の腫瘍集積性、組織分布、体内での安定性等の評価：放射性核種封入リポソーム製剤を担がん動物に投与し、放射性核種の腫瘍集積性および正常組織への分布を検討する。経時的な変化や被曝線量の評価も予定する。
(3)担がん動物を用いた治療実験：上記での組織分布結果等を踏まえ、臨床試験立案を可能にするデータの取得をめざす。ヒトへの応用を想定しつつ実験を企画する。実験癌モデルとして皮下移植モデルの他、転移モデルとして腹膜播種モデルなども検討予定である。治療効果指標として腫瘍サイズと生存日数を測定する。一定期間後に全ての動物を屠殺し、各臓器の病理的観察も実施予定である。 POCに繋がるデータ取得に努める。
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Research Products
(6 results)
