Multi Regulatory System for Gut Homeostasis and Inflammation

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H05280
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清野 宏 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (10271032)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• Project Period (FY): 2018-06-11 – 2023-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 臓器連関 / 抗菌ペプチド / 粘膜免疫 / 蠕動運動

Outline of Annual Research Achievements

腸管粘膜は、食餌性成分や腸内細菌叢の変動を感知することで、組織恒常性を維持しているが、ひとたびその機能が破綻すると炎症性腸疾患をはじめとした慢性炎症が起こる。本研究は、炎症性腸疾患およびその合併症の病態形成機構の解明を目的としており、腸管粘膜を起点とした①「腸－膵連関」、②「粘膜―間葉系連関」、③「粘膜－筋連関」の3つの臓器・組織間相互作用についての研究課題を設けて取り組んでいる。
①「腸－膵連関」プロジェクトにおいては、膵臓から分泌される抗菌タンパクの産生・分泌を促進する腸内細菌を探索し、新たに複数種の腸内細菌を同定するに至った。
②「粘膜―間葉系連関」プロジェクトでは、腸管の陰窩部ならびに粘膜下組織が粘膜上皮に及ぼす作用について、幹細胞のニッチに着目しニッチ（再）形成・細胞増殖・分化に関わるWNT等のサイトカインの産生維持機構についての解析を進めた。これらサイトカインを産生する細胞の濃縮に、新たにマウス腸管陰窩を分離する手法を確立させ、陰窩部の細胞に選択的に発現する受容体を探索した。その結果、Wnt産生に関わる新たな受容体を同定している。当該受容体のリガンドを腸炎マウスに投与すると、粘膜バリア機能の維持に伴う腸炎の軽症化が見られた。本成果は、新しい粘膜恒常性維持機構として現在投稿中である。
③「粘膜－筋層連関」プロジェクトでは、1細胞遺伝子解析による腸管筋層解析を世界に先駆けて実施しており、炎症時における蠕動運動の破綻を導く細胞集団の分類・同定を進めた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究計画を構成する3つの研究プロジェクト共に、現在原著論文の投稿中（Kamioka M et al.,Dual regulation of commensal microbiota-dependent Fut2+Paneth cells by innate and adaptive immune signals for gut defense.）、再投稿準備中であることから、順調な成果に結びつくと期待できる。
さらに、新しい知見につながるデータも再投稿中の研究成果から得られており、研究後半において新たな成果につながると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、腸管粘膜での炎症疾患およびその合併症の病態形成機構の解明の基礎的基
盤の構築という観点から、①「腸－膵連関」、②「粘膜―間葉系連関」、③「粘膜－筋連関」の３つ項目について解析を進め、それぞれの研究項目で見出された連関システムの破綻機序をモデル動物として作製し、最終的には得られた知見の融合を目指している。
これまでの研究から、上記3つの研究プロジェクトで得られた成果について、論文の投稿中、再投稿準備中という段階にある。
これまでに得られた成果から、当初の予定通り3つの研究を結びつける段階に入っている。①「腸－膵連関」プロジェクトでは、新たに膵臓の機能を制御する腸内細菌の同定を進め複数種の腸内細菌を同定しており、今後、移入実験等を中心に菌体成分・代謝物の同定に向けて取り組む予定である。
②「粘膜―間葉系連関」プロジェクトにおいては、パネート細胞・間葉系細胞の微小環境に応じた機能性の獲得について解析を進めており、その一端が明らかになってきた。今後は、パネート細胞と間葉系細胞等の陰窩に存在する細胞間の相互作用について解析を進めていく。
③「粘膜－筋層連関」プロジェクトでは、1細胞遺伝子解析による筋層解析を世界に先駆けて実施しており、炎症シグナルが蠕動運動に及ぼす影響について、筋層抗生細胞の機能破綻メカニズムを明らかにする予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] NIAID NIH(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: NIAID NIH
• [Int'l Joint Research] Noguchi Memorial Institute/Ghana Health Service Institute/NIID(ガーナ)
  • Country Name: GHANA
  • Counterpart Institution: Noguchi Memorial Institute/Ghana Health Service Institute/NIID
• [Int'l Joint Research] UCSD/Hiroshima University/Chiba University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: UCSD/Hiroshima University/Chiba University
• [Int'l Joint Research] Universiti Sains Malaysia/Universidad de Concepcion, Chile/University of Tokyo(マレーシア)
  • Country Name: MALAYSIA
  • Counterpart Institution: Universiti Sains Malaysia/Universidad de Concepcion, Chile/University of Tokyo
• [Journal Article] Commensal-bacteria-derived butyrate promotes the T cell-independent IgA response in 3 the colon (2020)
  • Author(s): Isobe, J., Maeda, S., Obata, Y., Iizuka, K., Nakamura, Y., Fujimura, Y., Kimizuka, T., Hattori, K., Kim, Y-G., Morita, T., Kimura, I., Offermanns, S., Adachi, T., Nakao, A., Kiyono, H., Takahashi, D., Hase, K.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 32(4) Pages: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
• [Journal Article] Persistent colonization of non-lymphoid tissue-resident macrophages by Stenotrophomonas maltophilia (2020)
  • Author(s): Takahashi, I., Hosomi, K., Nagatake, T., Tobou, H., Yamamoto, D., Hayashi, I., Kurashima, Y., Sato, S., Shibata, N., Goto, Y., Maruyama, F., Nakagawa, I., Kuwae, A., Abe, A., Kunisawa, J., Kiyono, H.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 32(2) Pages: 133-141
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz071
• [Journal Article] A role for the CCR5-CCL5 interaction in the preferential migration of HSV-2-specific effector cells to the vaginal mucosa upon nasal immunization (2019)
  • Author(s): Joo, S., Suwanto, A., Sato, A., Nakahashi-Ouchida, R., Mori, H., Uchida, Y., Sato, S., Kurashima, Y., Yuki, Y., Fujihashi, K., Kawagudchi, Y., Kiyono, H.
  • Journal Title: Mucosal Immunol. Volume: 12(6) Pages: 1391-1403
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0203-z
• [Journal Article] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • Author(s): Nishida, K., Hasegawa, A., Yamasaki, S., Uchida, R., Ohashi, W., Kurashima, Y., Kunisawa, J., Kimura, S., Iwanaga, T., Watarai, H., Hase, K., Ogura, H., Nakayama, M., Kashiwakura, J., Okayama, Y., Kubo, M., Ohara, O., Kiyono, H., Koseki, H., Murakami, M., Hirano, T.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 9(1) Pages: 10842
  • DOI: 10.1038/s41598- 019-47132-5
• [Journal Article] Antigen-specific mucosal immunity regulates development of intestinal bacteria-mediated diseases (2019)
  • Author(s): Fujimoto, K., Kawaguchi, Y., Shimohigoshi, M., Gotoh, Y., Nakano, Y., Usui, Y., Hayashi, T., Kimura, Y., Uematsu, M., Yamamoto, T., Akeda, Y., Rhee, J.H., Yuki, Y., Ishii, K.J., Crowe, S.E., Ernst, P.B., Kiyono, H., Uematsu, S.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 157(6) Pages: 1530-1543
  • DOI: 10.1053/ j.gastro.2019.08.021
• [Journal Article] Intestinal permeability and IgA provoke immune vasculitis linked to cardiovascular inflammation (2019)
  • Author(s): Noval, R.M., Wakita, D., Franklin M.K., Carvalho, T.T., Abolhesn, A., Gomez, A.C., Fishbein, M.C., Chen, S., Lehman, T.J., Sato, K., Shibuya, A., Fasano, A., Kiyono, H., Abe, M., Tatsumoto, N., Yamashita, M., Crother, T.R., Shimada, K., Arditi, M.
  • Journal Title: Immunity Volume: 51(3) Pages: 508-521
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021
• [Journal Article] Fatty acid metabolism in the host and commensal bacteria for the control of intestinal immune responses and diseases (2019)
  • Author(s): Hosomi, K., Kiyono, H., Kunisawa, J.
  • Journal Title: Gut Microbes. Volume: 23 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1080/19490976.2019.1612662
• [Journal Article] Fucosyltransferase 2 induces lung epithelial fucosylation and exacerbates house dust mite-induced airway inflammation (2019)
  • Author(s): Saku, A., Hirose, K., Ito, T., Iwata, A., Sato, T., Kaji, H., Tamachi, T., Suto, A., Goto, Y., Domino. S.E., Narimatsu, H., Kiyono, H., Nakajima, H.
  • Journal Title: J. Allergy. Clin. Immunol. Volume: 144(3) Pages: 698-709
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.010
• [Journal Article] Distinct Roles for Peyer's Patch B Cells for Induction of antigen-specific IgA antibody responses in mice administered oral recombinant Salmonella. Int Immunol (2019)
  • Author(s): Hashizume-Takizawa, T., Shibata, N., Kurashima, Y., Kiyono, H., Kurita-Ochiai, T. and Fujihashi, K.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 31(8) Pages: 531-541
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz029
• [Journal Article] Dietary coconut oil ameliorates skin contact hypersensitivity through mead acid production in mice (2019)
  • Author(s): Tiwari, P., Nagatake, T., Hirata, S.I., Sawane, K, Saika, A., Shibata, Y., Morimoto, S., Honda, T., Adachi, J., Abe, Y., Isoyama, J., Tomonaga, T., Kiyono, H., Kabashima, K., Kunisawa, J.
  • Journal Title: Allergy Volume: 4(8) Pages: 1522-1532
  • DOI: 10.1111/all. 13762
• [Journal Article] Human norovirus propagation in human induced pluripotent stem cell-derived intestinal epithelial cells (2019)
  • Author(s): Sato, S., Hisaie, K., Kurokawa, S., Suzuki, A., Sakon, N., Uchida, Y., Yuki, Y. and Kiyono, H.
  • Journal Title: Cell. Mol. Gastro. Hepatol. Volume: 7(3) Pages: 686-688
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.11.001
• [Journal Article] Polymeric caffeic acid is a safer mucosal adjuvant that augments antigen-specific mucosal and systemic immune responses in mice (2019)
  • Author(s): Tada, R., Yamanaka, D., Ogasawara, M., Saito, M., Ohno, N., Kiyono, H., Kunisawa, J., Aramaki, Y.
  • Journal Title: Mol. Pharm. Volume: 15(9) Pages: 4226-4234
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut. 8b00648
• [Journal Article] Intrinsic control of surface immune and epithelial homeostasis by tissue-resident gut stromal cells (2019)
  • Author(s): Kurashima, Y., Tokuhara, D., Kamioka, M., Inagaki, Y. and Kiyono, H. Kurashima, Y., Tokuhara, D., Kamioka, M., Inagaki, Y., Kiyono, H.
  • Journal Title: Front. Immunol. Volume: 10:1281 Pages: 1281
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01281
• [Journal Article] New trends in mucosal immunology and allergy (2019)
  • Author(s): Kiyono, H., Izuhara, K.
  • Journal Title: Allergol Int. Volume: 68:1-3. Pages: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.12.002
• [Journal Article] A comprehensive understanding of the gut mucosal immune system in allergic inflammation (2019)
  • Author(s): Tokuhara, D., Kurashima, Y., Kamioka, M., Nakayama, T., Ernst, P., Kiyono, H.
  • Journal Title: Allergol. Int. Volume: 68(1) Pages: 17-25
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.09.004
• [Presentation] 骨免疫学と粘膜免疫学の接点：そこから生まれるイノベーション (2020)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: The 17th Osteoimmunology Forum
  • Invited
• [Presentation] 粘膜免疫を基盤とした予防・治療戦略 (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第６回アレルギー講習会
  • Invited
• [Presentation] 次世代型粘膜ワクチンによる感染症予防・治療戦略 (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第34階日本国際保健医療学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Fruitful collaboration between Ghana and Japan for SATREPS to mucosal vaccine development (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: The symposium for the 40th anniversary of Noguchi Memorial Institute, Accra, Ghana
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Introduction of cMAV Research Project (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 千葉大創立70周年記念シンポジウム
• [Presentation] Mucosal multi-immunological ecological system to vaccine development (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: NIH-Japan-JSPS Symposium, Maryland, USA
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 粘膜免疫学創生から径鼻粘膜ワクチン開発へ (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第55回日本移植学会総会
  • Invited
• [Presentation] Intratissue commensal bacteria mediates balancing act between gut symbiosis and inflammation (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: The 10th Probiotics, Prebiotics and New foods, Nutraceuticals and Botanicals for Nutrition and Human and Microbiota Health/1st Science and Business Symposium, Rome, Itally
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mucosal multi-ecological system for symbiosis, inflammation and vaccine (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: University of Bari, Medical Center, Bari, Italy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 粘膜免疫：共生と排除、そしてワクチンへ (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第34回日本ショック学会
  • Invited
• [Presentation] 次世代型粘膜ワクチンによる感染症予防・治療戦略 (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第13回緩和医療薬学会年会講演会
  • Invited
• [Presentation] 粘膜免疫学創生から未来型ワクチン開発へ (2019)
  • Author(s): 清野宏
  • Organizer: 第120回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会
  • Invited
• [Book] Mucosal vaccines, Innovation for preventing infectious diseases, Second Edition (2020)
  • Author(s): Kiyono, H., Pascual, D.W.
  • Total Pages: 940
  • Publisher: Elsevier
  • ISBN: 978-0-12-811924-2
• [Remarks] 地球規模保健課題解決推進のための研究事業（日米医学協力計画）
  • URL: https://www.niaid.nih.gov/research/us-japan-cooperative-medical-science-program-delegation
• [Remarks] SATREPS(地球規模課題対応国際科学技術協力プログラム)
  • URL: https://www.jst.go.jp/global/public/shiryo/brochure2019_J.pdf
• [Remarks] Mucosal Immu., Allergy & Vaccine Development
  • URL: https://medschool.ucsd.edu/som/medicine/divisions/gastro/research/CMAV/Pages/default.aspx
• [Remarks] M Vaccine, Tuberculosis Using Antibody Engineering
  • URL: https://www.ghitfund.org/investment/portfoliodetail/detail/95
• [Patent(Industrial Property Rights)] 肺炎球菌表層タンパク質 (2019)
  • Inventor(s): 幸義和、中橋理佳、清野宏
  • Industrial Property Rights Holder: 幸義和、中橋理佳、清野宏
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-065362