Nrf2/Notch signal pathways contributing to ON/OFF regulation in sustained livre regeneration

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06042
• Research Institution: Yamazaki University of Animal Nursing
• Principal Investigator: 梅村 隆志 ヤマザキ動物看護大学, 動物看護学部, 教授 (50185071)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高須 伸二 国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 主任研究官 (00597891)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝再生結節 / Notch / 増殖シグナル

Outline of Annual Research Achievements

本研究目的は、部分肝切除モデルを用いた研究から提唱されたON/OFF制御を起終点とした急性増殖シグナルにおけるNrf2によるNotchシグナル制御に着目し、我々が樹立した結節性肝再生モデルを用いて、持続性肝再生シグナルにおけるON/OFF制御の実態とそこに関わるNrf2によるNotchシグナル制御機構を明らかにすることである。本研究では、ピペロニルブトキサイドを長期間マウスに投与することで得られる持続性再生性病変の肝再生性結節（NRH）を対象として、Nrf2 ホモ欠損マウスと野生型で認められるシグナルとの差異がNrf2制御下シグナルの候補分子であると考え、そこにON/OFF制御因子ならびにNotchシグナル関連遺伝子群がどのように包含されているのかを解析する。これまでの解析から、野生型マウスのNotch4の発現は肝腫瘍で発現が高い傾向が認められた一方、Nrf2 ホモ欠損マウスでは肝腫瘍のみならずNRHにおいても高かったことから、Nrf2欠損マウスでは腫瘍のみならずNRH内においてもNotch4シグナルが活性化している可能性が示された。また、部分肝切除モデルにおける急性肝再生では両遺伝子型のマウスともにNotch4の発現変動は認められなかったことから、Nrf2は急性的な肝再生ではなく持続性肝再生過程においてNotch4の発現を制御している可能性が示された。本年度は、急性肝再生ではIL6/STAT3経路の活性化により細胞増殖のON/OFF制御が働いている一方、Nrf2欠損マウスではそのような制御機構が破綻していたことに着目し、NRHおよび肝腫瘍におけるIL6経路の関与を検討した。その結果、Nrf2の遺伝子型に関わらずNRHおよび肝腫瘍の何れにおいてもIL6発現上昇が見られなかったことから、急性肝再生と慢性肝再生におけるNrf2の作用点は全く異なる可能性が示された。