Novel ER stress-mediated therapy for tumor clones in myelofibrosis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06690
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 後藤 明彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (00297293)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798) ; 宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / 原発性骨髄線維症 / calreticulin / ERストレス / プロテアソーム阻害薬 / マクロライド / オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

ボルテゾミブによるプロテアソーム阻害とクラリスロマイシンによるオートファジー阻害は変異CALR導入細胞の細胞死およびG0/G1 arrest細胞を増強することを前年度までに明らかにした。
クラリスロマイシンと同じマクロライドに属するアジスロマイシンの効果を比較検討したところ、この細胞系でのオートファジー阻害効果はアジスロマイシンの方が良いことがわかった。
そこで、プロテアソームと非可逆的に結合するが、ある種のがんではオートファジー・フラックスを加速することが報告されているカルフィルゾミブをボルテゾミブに替え、オートファジーをより強力に阻害するアジスロマイシンと併用することで、抗腫瘍効果をより効率化できるのではないかと仮説をたて検証を行った。
その結果、プロテアソーム阻害とオートファジー阻害は変異CALR導入細胞の細胞死・G0/G1 arrest細胞を増強させることをカルフィルゾミブとアジスロマイシンの併用によっても再現できること、さらに予測通りボルテゾミブ＋クラリスロマイシンよりも効率的な抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。
ただし、引き続き行った各種ERストレス誘導に関与する分子の動態解析では、この抗腫瘍効果増強がERストレスによるものかどうかを確認することができなかった。
この原因としては内因性CALRの作用は変異CALRによっては妨げられないこと、あるいは他のシャペロンがCALRの機能を補填してしまうことなどのメカニズムが考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • Author(s): Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 115 Pages: 208～221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of D-mannose on Philadelphia chromosome-positive leukemia cells (2021)
  • Author(s): Okabe Seiichi、Tanaka Yuko、Gotoh Akihiko
  • Journal Title: Cancer Biomarkers Volume: - Pages: 1～10
  • DOI: 10.3233/CBM-210141
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A nationwide survey on Japanese patients with essential thrombocythemia: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • Author(s): 橋本 由徳, 枝廣 陽子, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: JSH MPN-R18 study results (2021)
  • Author(s): 枝廣 陽子, 橋本 由徳, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] HEMORRHAGIC EVENTS BUT NOT THROMBOTIC EVENTS CONTRIBUTE TO WORSE SURVIVAL IN PATIENTS WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: A RETROSPECTIVE NATIONWIDE SURVEY IN JAPAN (2021)
  • Author(s): Hashimoto Y, Edahiro Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • Organizer: 26th Congress of the European Hematology Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A NATIONWIDE SURVEY OF JAPANESE PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA (2021)
  • Author(s): Edahiro Y, Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • Organizer: 26th Congress of the European Hematology Association
  • Int'l Joint Research