2019 Fiscal Year Research-status Report
オキシトシンの血液脳関門移行に関わる分子装置の解明と愛情の構築研究
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18K06889
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | オキシトシン / 血液脳関門 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オキシトシン（OT）が社会性行動を引き起こす“愛情ホルモン”として中枢神経作用を発揮するには、末梢循環から血液脳関門（BBB）を通過し、脳内へ移行することが必須となる。しかし、これまでこのような現象の存在そのものや、分子機構については全く分かっていなかった。本研究では、OTの脳内移行とその作用発揮の分子機構の解明を目的とする。昨年度までに、BBBを構成する脳血管内皮細胞上に存在するRAGE(receptor for advanced glycation end-products)とOTとの直接結合を発見し、in vitro BBB透過性アッセイキットを用いてRAGE依存的なOTのBBB通過を確認した。本年度は、以下のことを新たに明らかにした。
1．合成OTをマウスに皮下注射、静脈内投与、鼻腔投与を行って解析した結果、脳血管内皮細胞に存在するRAGEがOTの脳内移行に必要であることが分かった。各種RAGE遺伝子改変マウス（全身でRAGEが欠損するRAGE-KOマウス、血管内皮細胞RAGE過剰発現のRAGE-Tgマウス、血管内皮細胞でRAGEが組織特異的に欠損するマウス、膜型RAGEノックインマウス、全身RAGE欠損マウスに血管内皮細胞選択的にヒトRAGE発現させたマウスなど）を駆使して検証した結果、母親マウスの子育て養育行動や末梢からの合成OT注射後の機能的神経活動も脳血管内皮細胞RAGEが担っていることが明らかとなった。
2．マウス両側総頚動脈結紮モデルで一過性の脳虚血を起こし、脳血管内皮細胞のRAGE発現を上昇させると、BBBの破綻は生じないが、OTの脳内移行が亢進していた。
3．金属ビーズにOTを化学結合したものを使って、血清中の結合キャリアタンパク候補を質量分析で複数同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
オキシトシン（OT）とRAGE(receptor for advanced glycation end-products)との直接結合、OTのRAGE依存的な血液脳関門（BBB）通過とその脳内移行、そして、OT-RAGEが母親マウスの子育て養育行動に関わることが明らかになった。血中OTが血液脳関門（BBB）を通過し脳内へ移行する現象の実在が初めて証明され、機能的役割を担うという分子機構が明らかになるなど先駆的な成果と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究はこれまで順調に進展しており、今後は、予定通りに現在の方針をさらに推し進め、既に同定した血中OT結合タンパクの機能や役割、OTの脳内移行促進法の開発、養育行動を改善する手段の創生を行っていく。
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[Journal Article] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia2020
Author(s)
Simizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
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Journal Title
Aging Dis
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protective role of endogenous secretory RAGE against contact hypersensitivity in mouse ear skin2019
Author(s)
Sagara A, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Leerach N, Oshima Y, Kinoshita Y, Sakai N, Kaneko S, Wada T, Tsuneyama K, Yamamoto H, Yamamoto Y
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Journal Title
Glycative Stress Res
Volume: 6(4)
Pages: 270-277
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia2019
Author(s)
Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S
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Journal Title
Leukemia
Volume: 33
Pages: 2732-2766
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination2019
Author(s)
Roboon J, Hattori T, Ishii H, Takarada-Iemata M, Le TM, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Sugawara A, Okamoto H, Higashida H, Kitao Y, Hori O
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Journal Title
Frontiers in Cellular Neuroscience
Volume: 13
Pages: 258
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior2019
Author(s)
Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov S, Shabalova A, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue S, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina A, Lopatina O
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Journal Title
Cells
Volume: 9
Pages: 62-62
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Differential roles of RAGE species for renal tubular damages2019
Author(s)
Miyagawa T, Iwata Y, Ogura H, Sato K, Kitajima S, Toyama T, Hara A, Sakai N, Shimizu M, Furuichi K, Yamamoto Y, Wada T
Organizer
ASN 2019
Int'l Joint Research
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