2018 Fiscal Year Research-status Report
Regulation of biological defense responses via linear ubiquitin chains and its contribution to disease onset
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18K06967
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20455330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 直鎖状ユビキチン鎖 / 炎症性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、NF-kBを含む生体防御応答の新たな制御因子として、直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、その同定から生体防御応答の制御、炎症性疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告し、申請者自身も昨年、筋萎縮性側索硬化症に対する寄与を明らかにした(Nature Commun. 2016)。本研究では、申請者が独自に見出している新規関連因子の機能解析を通じて、直鎖状ユビキチン鎖を介した新たな生体防御応答の分子基盤を明らかにすると共に、新規阻害剤の作用機序を解明し、関連する各種病態に対する抑制効果を明らかにする事で、新たな治療薬シーズとしての可能性を検討している。
これまでの研究で申請者は、25万化合物ライブラリーから直鎖状ユビキチン産生阻害活性を持つ化合物をHTRF法によって探索し、候補化合物を同定した（SLAS Discov. 2018）。この化合物をHOIPIN-1（HOIP inhibitor-1）と命名しさらに解析を進め、LUBACの活性中心サブユニットであるHOIP-RING2ドメイン内のCys930に結合することで活性中心Cys885へのユビキチン転移反応（RING-HECT-ハイブリッド反応）を選択的に抑制することを示し、LUBACが関与する炎症性サイトカイン（TNF-a、IL-1bなど）や病原体関連分子パターン（PAMPs; LPS、poly I:Cなど）で惹起されるNF-kB活性化を抑制することを明らかにした。さらに、当該化合物をベースにした合成展開により、高い阻害効率を備えた化合物も見出した（BBRC. 2019）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LUBACによる直鎖状ユビキチン産生を標的とした阻害剤スクリーニングにより、細胞レベルで利用可能な化合物を所得し、さらに、合成展開により高い阻害効率を備えた化合物も見出し、当初の計画通り順調に進展している。また、LUBAC結合性の新規ユビキチンリガーゼに関しても、各種KO細胞やKOマウスを用いた解析から、新たな知見が得られ始めており、今後、大きな研究へと発展する可能性が極めて高い。なお、当初の計画通りに進捗が見られない場合は、専門の先生方への共同研究の要請や、特定の進捗が見込める課題に絞って展開するなど多面的な検討を加える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在見出している直鎖状ユビキチン阻害剤に関して、マウス個体レベルでの解析を進め、各種病態モデルに対する治療効果などを検証する。また、LUBAC結合性の新規ユビキチンリガーゼに関しても引き続き解析を進め、大きな研究へと発展させインパクトの高い研究成果へと繋げていく。
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