2019 Fiscal Year Research-status Report
直鎖状ユビキチン鎖を介した生体防御応答の制御とその破綻に伴う疾患発症
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18K06967
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20455330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 直鎖状ユビキチン鎖 / 炎症性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、NF-kBを含む生体防御応答の新たな制御因子として、直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、その同定から生体防御応答の制御、炎症性疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告し、申請者自身も昨年、筋萎縮性側索硬化症に対する寄与を明らかにした(Nature Commun. 2016)。本研究においては、LUBACの酵素活性を抑制する化合物スクリーニング系を構築し、25万個の化合物ライブラリーからユニークな新規LUBAC活性阻害剤（HOIPIN-1; HOIP inhibitor-1）を同定した（SLAS Discov. 2018)。さらに、HOIPIN-1を基に合成展開を進め、より強い阻害能を備える化合物を見出した（BBRC. 2019）。中でもHOIPIN-8は非常に強い阻害活性を示した。これらについてさらに解析を進め、HOIPINがLUBACの活性中心であるHOIPサブユニットにマイケル反応により結合し、LUBACのユビキチンリガーゼ活性を抑制すること、良好な膜透過性を持つが細胞毒性は低いこと、細胞レベルで炎症性サイトカインや病原体分子パターン（PAMPs）によってLUBACを経由するNF-kBやIFN-b活性化を抑制すること、TNF-aによって誘導される外因性アポトーシスを増強することを見出した。さらに、ABC-DLBCL（活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）細胞の増殖を選択的に抑制し、イミキモド添加によるマウス乾癬モデルにおいて、表皮の肥厚を抑制し、病変組織における各種サイトカイン（IL-17、22、23）の誘導を抑制するなど、病態抑制効果を示した（Commun Biol. 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LUBACによる直鎖状ユビキチン産生を標的とした阻害剤スクリーニングにより、細胞レベルで利用可能な化合物を所得し、さらに、合成展開により高い阻害効率を備えた化合物も見出した。さらに、B細胞リンパ腫や乾癬モデルに対する病態抑制効果を見出し、筆頭著者として原著論文を発表するなど（Commun Biol. 2020）、当初の計画通り順調に進展している。また、LUBAC結合性の新規ユビキチンリガーゼに関しても、各種KO細胞やKOマウスを用いた解析から、新たな知見が得られ始めており、今後、大きな研究へと発展する可能性が極めて高い。なお、当初の計画通りに進捗が見られない場合は、専門の先生方への共同研究の要請や、特定の進捗が見込める課題に絞って展開するなど多面的な検討を加える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在見出している直鎖状ユビキチン阻害剤に関して、ALSなどを含め他疾患モデルでの解析を進め、病態抑制効果などを検証する。また、LUBAC結合性 の新規ユビキチンリガーゼに関しても引き続き解析を進め、大きな研究へと発展させインパクトの高い研究成果へと繋げていく。
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[Journal Article] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses.2020
Author(s)
Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: -
Pages: -
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