2020 Fiscal Year Annual Research Report
Increased oxidative stress in brains of pathophysiological model mice for Na pump gene related neurologic disorders
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18K06968
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Research Institution | National Hospital Organization Murayama Medical Center |
Principal Investigator |
池田 啓子 独立行政法人国立病院機構村山医療センター(臨床研究部), 病態生理学研究室, 室長 (10265241)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 潔 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (10161283) [Withdrawn]
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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Keywords | 酸化ストレス / アスコルビン酸 / Na ポンプ / 出産 |
Outline of Annual Research Achievements |
近年複数の神経疾患が、脳に高発現するNaポンプα2およびα3サブユニット遺伝子変異を原因とすることが判明した。しかし病態機序は未解明で有効な治療法は無い。応募者は同遺伝子欠損マウスでは脳内のアスコルビン酸量が有意に低下していることを見出した。本研究では3点を明らかにすることを目的とした。① Naポンプα2およびα3サブユニットと、 アスコルビン酸輸送体との機能共役の証明、② 各αサブユニット欠損マウス(病態モデルマウス)の脳内酸化ストレス障害の増強の証明、③ 各αサブユニット遺伝子とアスコルビン酸輸送体遺伝子との機能共役についての遺伝学的証明を行う。結果から、Naポンプα2およびα3サブユニット遺伝子の変異を原因とする神経疾患の病態基盤として、酸化ストレス障害の増加があることを示し、 酸化ストレス障害を制御することが、 発症および症状軽減に有用であることの提言を目指した。結果:Naポンプα2およびα3サブユニットダブルノックアウトホモマウス(新生仔)の脳形態を詳細に解析し、アスコルビン酸ノックアウトホモマウスとの類似性を確認した。次にダブルノックアウトホモマウス成マウス脳部位を迅速調製した試料のアスコルビン酸の含有量を測定した。ダブルノックアウトホモマウス、シングルノックアウトホモマウスで有意にアスコルビン差の低下が確認した。酸化ストレス障害の程度は生化学的に解析したが、有意な酸化ストレス障害上昇は観察できなかった。次にアスコルビン酸を脳内に運び入れるトランスポーターSVCT2をコードする遺伝子ノックアウトマウスを作成し、Na ポンプ遺伝子とかけあわせ、アスコルビン酸の含有量低下と酸化ストレス障害増強の観察を通じて、遺伝学的相互作用を同定した。最後に身体的ストレス(妊娠、出産)時に脳内アスコルビン酸含有量を脳部位特異的に有意に下がることを確認した。
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Research Products
(8 results)