2020 Fiscal Year Research-status Report
原発巣とゼノグラフトにおけるゲノム情報比較による胃癌ドライバー変異の同定
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18K07007
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
桑田 健 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 部門長 (00327321)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 胃癌 / 遺伝子変異 / ドライバー遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究実施計画に沿って① 胃癌ゼノグラフトに対応する胃癌原発巣組織での癌関連遺伝子プロファイル取得、② 胃癌原発巣およびゼノグラフトにおいて共通する遺伝子変異の同定、③ ②で同定される遺伝子変異を解除するための薬剤ないし分子生物学的手法の選択、④ 当該胃癌ゼノグラフトおよび細胞株に対する③で選択された薬剤・分子生物学的手法による生物学的癌形質への影響の検証、について検討した。染色体不安定型(CIN)サブタイプ胃癌では、原発巣で10程度の遺伝子、PDXでは20程度の遺伝子変異が同定された。原発巣に対しPDXでは変異数が増加する傾向があったが、病的バリアントと考えられるものはいずれも平均1個まであり、両者に有意な差は認められなかった。これらの遺伝子にはTP53やHER2(遺伝子増幅）などが含まれ、原発巣とPDXでのプロファイルに大きな差は認めなかった。一方、細胞株では原発巣・PDXに比べて病的バリアント数の増加が見られたが、有意なものではな買った。MSIサブタイプに属すると考えられるものについては、遺伝子変異総数および病的バリアント数のいずれもCINサブタイブを含む他の分子サブタイプ胃癌より増加しており、また認められる分子プロファイルも原発巣・PDX・細胞株間での差異が認められた。この中において、強力なドライバー変異と考えらえるいくつかの遺伝子は原発巣・PDX・細胞株で共通して認められており、このような遺伝子変異が真の細胞がん化に関わり分指標的治療薬の対象となる遺伝子である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
COVID-19の影響により最終解析データ取得に若干の遅延が生じたことから、2020年度に予定した研究成果の報告（論文化）が2021年度の予定となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度までに取得された研究解析データから、胃癌の発生・進展に関わる真のドライバー遺伝子変異を同定する。現在抽出されている候補遺伝子変異について、分指標的治療薬への感受性および耐性獲得変異を同定することで、真のドライバー変異であることを確定する。合わせて、その変異プロファイルと標的とする分指標的治療薬の胃癌に対する有効性を細胞株およびPDXモデルを用いて検証する。
上記データを含め、胃癌PDX,細胞株樹立で得られた遺伝子プロファイリングについて考察し、論文発表を行う。
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| Causes of Carryover |
COVID-19の影響により最終解析データ取得に遅延が生じたことから、データ再現性検証のための追加検討および研究成果の報告（論文化）を2021年度に実施する。
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