2018 Fiscal Year Research-status Report
T細胞機能修飾による多発性硬化症の新規治療法の創生
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18K07038
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
坂本 明美 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 准教授 (90359597)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523)
藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 実験的自己免疫性脳脊髄膜炎 / リンパ球 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性硬化症の新規治療法開発を目指して実験的自己免疫性脳脊髄膜炎マウスモデル(EAE)を用いて、以下の検討を行った。
１．転写因子Xの疾患発症機構への関与の解析：転写因子XのT細胞特異的欠損マウス(KO)ではEAEが発症しなかった。そのため、主な病変部位となる腰髄の組織的解析を行った。野生型では著明な細胞浸潤が前索・側索に認められたが、KOでは細胞浸潤も炎症所見も認められなかった。活性化リンパ球の分化異常か、局所への浸潤障害が推測される。
２．リンパ球のケモカインレセプターの発現および分化における転写因子Xの役割の解析：リンパ球の浸潤障害を明らかにするためにEAEを誘導した野生型およびKOの脾臓、リンパ節におけるリンパ球のケモカインレセプターの発現を解析した。神経に浸潤するT細胞はCXCR3を発現している細胞やCCR6を発現している細胞の割合が多いことが明らかにされているが、２マウス間で有意な違いは認められなかった。さらに病因T細胞と考えられているTh1やTh17の分化も解析したが、どちらのマウスでも分化しており有意な違いは認められなかった。知られている発症機構とは異なるユニークな現象が起こっていることが想定される。
３．転写因子X機能阻害薬の探索：転写因子Xの機能阻害剤はEAEの治療に利用できると考えられる。すなわちEAE誘導後に転写因子Xの発現を抑制すると神経症状が速やかに改善する。現在転写因子Xの機能阻害剤をスクリーニング中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していた研究（30‐31年度）は以下の通りで、いずれも研究を遂行しており一部結果を得ている。
１．EAE発症におけるBcl6の関与メカニズムの解析:１）EAE腰髄病変組織の解析 ２）CD4T細胞分化におけるBcl6の役割の解析 ３）EAE発症における責任細胞の解明 ４）細胞浸潤におけるBcl6の役割の解明
２．Bcl6機能阻害剤候補の安全性・有用性の検証: １）安全性評価
３．Bcl6阻害剤のスクリーニング
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| Strategy for Future Research Activity |
１．EAE発症機構の解析：転写因子Xが欠損するとなぜ疾患が発症しないか、発症制御の機構を解析する。そのために野生型マウスの神経に浸潤している細胞をフローサイトメトリで解析し、特徴を明らかにするとともに、特徴となる細胞のKOでの分化を解析する。この結果はEAEのみならず自己免疫疾患での普遍的な現象と関連づけられる可能性がある。
２．EAE発症責任細胞の解析：本研究で使用しているのはT細胞特異的転写因子X欠損マウスである。疾患発症に関わる責任細胞を明らかにすることを目的に、野生型マウスのCD４T細胞、CD８T細胞、両細胞をKOマウスに移入した後EAEを誘導し、どの細胞が発症に関与しているかを明らかにする。
３．転写因子X阻害剤のスクリーニングと効果・安全性の検討：現在スクリーニングで数種類の阻害剤を見出している。さらに網羅的なスクリーニングを進めるとともにマウスを用いて安全性を評価し、EAEに対する発症抑制・治療効果を検討したい。しかしながら、阻害剤の可能性のある薬剤を大量に入手することは困難で多額の経費が掛かることが明らかになってきている。
４．ドラッグデリバリ法を導入した新規治療法の効果：ドラッグデリバリ法を用いることで少量単回の薬剤投与でも炎症部位に有効に薬剤を届けることができるか検討する。低コスト、低負担の治療法開発に繋がる。
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| Causes of Carryover |
実験系の準備と輸入試薬の入手にかかる時間が調整できず、次年度に入手を予定したため。
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[Journal Article] TH2 response governed by Bcl6 function in naturally occurring memory phenotype CD4+ T cells.2018
Author(s)
Ogasawara T, Kohashi Y, Hatano M, Ikari J, Taniguchi T, Tsuruoka N, Watanabe-Takano H, Fujimura L, Sakamoto A, Hirata H, Fukushima Y, Fukuda T, Kurasawa K, Tatsumi K, Tokuhisa T, Arima M,
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Journal Title
Front. Immunol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 胆道閉鎖症の病態形成における制御性T細胞の意義2018
Author(s)
笈田 諭, 齋藤 武, 坂本 明美, 照井 慶太, 中田 光政, 小松 秀吾, 原田 和明, 秦 佳孝, 勝海 大輔, 古金 遼也, 藤村理紗, 幡野 雅彦, 吉田 英生
Organizer
第45回日本胆道閉鎖症研究会
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