2019 Fiscal Year Research-status Report
CD69-Myl9/12システムを標的とした新規がん免疫療法の開発
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18K07257
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
那須 亮 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30466859)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩立 康男 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70272309)
本橋 新一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60345022)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん免疫 / CD69 / 細胞傷害性T細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 免疫逃避機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、第4のがん治療である免疫療法が有望視されている。特に、T細胞の機能抑制にかかわる免疫チェックポイントであるB7/CTLA-4およびPD-1/PD-L1経路に対する阻害剤の有効性に注目が集まっている。抗PD-1抗体投与に対して上乗せ効果を示す治療標的を探索した結果、我々が同定したCD69の新規機能リガンドであるMyl9/12に対する抗体の抗腫瘍効果を見出した。本研究は、腫瘍組織におけるMyl9/12の局在機構と、CD69を介した細胞傷害性T細胞疲弊の分子機構を明らかにすることにより、CD69-Myl9/12システムを標的とした新規がん免疫療法の開発を目指す。
CRISPR/Cas9システムを用いてMyl9/12遺伝子欠損をゲノム編集したマウス大腸がん細胞株を作製した。この細胞のin vitroにおける増殖能は維持されていたが、in vivoにおける増殖能が顕著に低下していたことから、CD69-Myl9/12システムによる免疫逃避機構の存在が示唆された。Myl9/12の放出はがん細胞自体に依存していると考えられるため、抗Myl9/12抗体投与は腫瘍組織を選択的に標的とする、副作用の少ない治療法になる可能性がある。
さらに、CD69-Myl9/12システムによる細胞傷害性T細胞の制御機構を明らかにするために、腫瘍抗原特異的CD8T細胞に着目した解析を行った結果、CD69欠損CD8T細胞におけるエフェクター機能の亢進を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腫瘍組織における腫瘍抗原特異的CD8T細胞に着目した解析を行った結果、CD69欠損CD8T細胞におけるエフェクター機能の亢進を見出した。さらに、CD69-Myl9/12システムによる細胞傷害性T細胞の制御機構の詳細な解析が可能になると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は腫瘍組織における腫瘍抗原特異的CD8T細胞に焦点をあてた解析を行う。RNA-seqおよびATAC-seq等の網羅的解析を行い、エフェクター機能亢進の詳細な分子機構を明らかにする。さらに、Myl9/12遺伝子欠損大腸がん細胞株を用いて、CD69-Myl9/12システムによる細胞傷害性T細胞の制御機構の詳細な解析を行う。
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[Journal Article] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis2019
Author(s)
Endo Y, Onodera A, Obata-Ninomiya K, Koyama-Nasu R, Asou HK, Ito T, Yamamoto T, Kanno T, Nakajima T, Ishiwata T, Kanuka H, Tumes DJ & Nakayama T
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Journal Title
Nat. Metab.
Volume: 1
Pages: 261-275
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy2019
Author(s)
Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
Organizer
第78回日本癌学会学術総会
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[Presentation] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy2019
Author(s)
Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
Organizer
EMBO workshop CD1-MR1
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