2018 Fiscal Year Research-status Report
In silicoによるPD-1/PD-L1阻害活性を持つ低分子化合物の同定
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18K07315
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| Research Institution | Shizuoka Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
芦澤 忠 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10443441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 吉伸 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)
安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PD-1/PD-L inhibitor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
12万個の化合物ライブラリーより、in silico dockingプログラム(AutoDock)やADMEスコア(StarDrop6.4, Optibrum社)を用いて化合物の1次スクリーニングを行った。その内、52化合物について、PD-1/PD-L1特異的ELISA系での2次スクリーニングを行ったところ、対照化合物として使用しているブリストルマイヤーズ社で開発中のPD-1/PD-L1結合阻害剤BMS-202よりも強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示す化合物を複数個同定した。さらに、PD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivoでの薬効評価系としての有用性を確認するために、対照薬剤BMS-202について、抗PD-1抗体治療モデルとして報告（Clin Cancer Res, 23, 149, 2017）しているPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化MHCダブルノックアウトNOGマウス系において評価を行った。BMS-202は腫瘍の増殖抑制効果を示したが、抗腫瘍効果のメカニズムは、免疫学的な寄与は少なく直接的な抗細胞活性によるものと想定された。この結果は、これまでに報告されたBMS-202構造類似体の特性を示唆していた（Oncotarget, 8, 72167, 2017）。以上よりPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化NOGマウスモデルは、PD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivo薬効評価系としても有用であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当研究室にて開発したPD-1/PD-L1特異的ELISA系での2次スクリーニングにおいて、対照薬BMS-202よりも強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示す化合物を複数個同定した。見出された化合物について、特許の申請状況や周辺化合物の調査を進めるとともに、今後の合成展開等について検討を進めている。そこで、今後のPD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivoでの評価を進めるにあたり、対照薬剤BMS-202の薬効プロファイルを検討するために抗PD-1抗体治療モデルとして報告しているヒト化MHCダブルノックアウトNOGマウス系において評価を行った。BMS-202は腫瘍の増殖抑制効果を示したが、そのメカニズムは、直接的な抗細胞活性によるものと想定され、免疫的な寄与は少なかった。以上より強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示すとともに、直接的な細胞傷害活性が弱い化合物を選択する必要性があると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
見出された直接的な細胞傷害活性が弱い化合物の細胞レベルにおけるPD-1/PD-L1結合阻害活性について、現在開発が進められているBMS-202以外のPD-1/PD-L1結合阻害剤や抗PD-1抗体等を対照薬とした高次評価を進める。また、先行リード化合物の周辺化合物の合成や大量合成が容易であり、かつ経口投与において生体内移行性が優れた新規候補化合物を選択する。その中で選択された新規候補化合物のin vivoでの有用性を明らかにするためにPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化NOGマウス系を利用して、化合物にて治療を行った腫瘍の解析（腫瘍内浸潤免疫細胞のフローサイトメトリー, 定量PCR解析等）を行う。さらに、新規化合物の知財化について検討を行い、特許化の可能性のあるものは特許出願を行う。
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| Causes of Carryover |
当予算によりドラッグデザイン用コンピューターの導入を予定していたが、別予算により導入したために次年度使用額が生じた。今後はドラッグデザイン用コンピューターの導入予算として使用する見込みである。
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[Journal Article] Identification of a neoantigen epitope in a melanoma patient with good response to anti-PD-1 antibody therapy2019
Author(s)
Nonomura C, Otsuka M, Kondou R, Iizuka A, Miyata H, Ashizawa T, Sakura N, Yoshikawa S, Kiyohara Y, Ohshima K, Urakami K, Nagashima T, Ohnami S, Kusuhara M, Mitsuya K, Hayashi N, Nakasu Y, Mochizuki T, Yamaguchi K, Akiyama Y
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Journal Title
Immunol Lett
Volume: 208
Pages: 52-59
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Classification of tumor microenvironment immune types based on immune response-associated gene expression.2019
Author(s)
Kondou R, Iizuka A, Nonomura C, Miyata H, Ashizawa T, Nagashima T, Ohshima K, Urakami K, Kusuhara M, Yamaguchi K, Akiyama Y
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 54
Pages: 219-228
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A T-cell-engaging B7-H4/CD3-bispecific Fab-scFv Antibody Targets Human Breast Cancer.2019
Author(s)
Iizuka A, Nonomura C, Ashizawa T, Kondou R, Ohshima K, Sugino T, Mitsuya K, Hayashi N, Nakasu Y, Maruyama K, Yamaguchi K, Akiyama Y.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 25
Pages: 2925-2934
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Immune response-associated gene profiling in Japanese melanoma patients using multi-omics analysis..2018
Author(s)
Akiyama Y, Kiyohara Y, Yoshikawa S, Otsuka M, Kondou R, Nonomura C, Miyata H, Iizuka A, Ashizawa T, Ohshima K, Urakami K, Nagashima T, Kusuhara M, Sugino T, Yamaguchi K
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 39
Pages: 1125-1131
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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