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2019 Fiscal Year Research-status Report

In silicoによるPD-1/PD-L1阻害活性を持つ低分子化合物の同定

Research Project

Project/Area Number 18K07315
Research InstitutionShizuoka Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

芦澤 忠  静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10443441)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石川 吉伸  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)
安藤 隆幸  静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsPD-1/PD-L1 inhibitor
Outline of Annual Research Achievements

令和元年度において、強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示す化合物の中から2種(化合物A、化合物B)について、in vivoでの有効性を確認するために我々が開発したPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒトMHCダブルノックアウトNOGマウス系による評価を行った。それに先立ち、両リード化合物の経口投与における血漿中濃度について、正常マウスを用いて検討した結果、リード化合物Aは投与後30分を最高とする血漿中濃度が確認されたが、リード化合物Bは血中での不安性が示唆された。その結果を踏まえて両化合物による腫瘍の増殖抑制効果を検討した結果、リード化合物Aでは統計的にも有意な腫瘍の増殖抑制活性や腫瘍内浸潤免疫細胞(TIL)の蓄積が確認された。一方、リード化合物Bでは、血中での不安定性を考慮して投与用量を設定したが、中程度の腫瘍増殖抑制活性であった。なお、リード化合物Aについては、ゲノム編集でPD-L1をノックアウトしたヒトリンパ腫SCC-3系において、親株に比べて抗腫瘍性が低下する結果が得られ、その作用メカニズムにPD-L1経路が関与していることが示唆された。一方、細胞レベルにおけるPD-1/PD-L1結合阻害剤の評価系として汎用されているキットでは、対照薬BMS-1166(Oncotarget,, 8, 72167, 2017)と同様なT細胞の活性化を示すことが明らかとなった。現在、両リード化合物の知財化について、周辺化合物の合成展開とともにPD-1/PD-L1特異的ELISA系等での評価を進めており、特許化の可能性のあるものは特許出願を行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PD-1/PD-L1特異的ELISA系での2次スクリーニングにおいて、対照薬BMS-1166等と同等以上のPD-1・PD-L1結合阻害活性を示す複数個の化合物の細胞レベルにおける解析を進めた。これらの化合物は、細胞レベルにおいてもPD-1/PD-L1チェックポイント分子によって低下したT細胞の活性化を示すことが明らかとなった。現在、特許申請状況や周辺化合物の調査とともに今後の合成展開等についても検討を進めている。 選択された構造が異なる2つのリード化合物について、抗PD-1抗体及びBMS-202の治療モデルとして報告[(Clin Cancer Res, 23, 149, 2017) (Biomedical Res, 40, 243, 2019)]しているヒトMHCダブルノックアウトNOGマウス系において評価を行った。リード化合物Aは経口投与において50%以上の腫瘍の増殖抑制活性を示すとともに腫瘍内浸潤免疫細胞(TIL)の解析を行った結果、その作用機作に免疫学的な作用を示唆することが明らかとなった。また、リード化合物Aは抗腫瘍性を示唆する血中濃度が正常マウス及びヒト化担癌マウスにおいて確認された。さらに、リード化合物Aはゲノム編集により作製されたPD-L1ノックアウト細胞株に対する抗腫瘍性が低下した結果は、その作用機作にPD-L1に及ぼす影響が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

見出されたリード化合物A及び化合物Bは、直接的な細胞障害活性が弱く、細胞レベルにおけるPD-1/PD-L1阻害活性について、BMS-1166以外のPD-1/PD-L1結合阻害剤や抗PD-1抗体等を対照薬とした高次評価を推進する。また、両化合物は大量合成が容易であり、その周辺化合物の合成展開を進めるが、その中で経口投与かつ生体内移行性等が優れた新規候補化合物を選択する。その候補化合物については、ヒトMHCダブルノックアウトNOGマウス系を利用して治療した担癌マウス腫瘍内の免疫学的な解析を行う。さらに、最終化合物の作用メカニズムについて、物理学的な解析、生化学的解析及び薬効薬理学的な解析等を行う。最終的には、新規PD-1/PD-L1結合阻害剤の知財化について、また特許性の可能性のある阻害剤の特許出願を行う。

Causes of Carryover

当予算によりPD-1及びPD-L1の性状解析を行ったが、次年度使用額が小額生じた。そこで、PD-1あるいはPD-L1と阻害薬との複合体化における物理化学的測定に関わる予算として使用する。

  • Research Products

    (20 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results) Presentation (10 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Claudin-2 binding peptides, VPDSM and DSMKF, down-regulate claudin-2 expression and anticancer resistance in human lung adenocarcinoma A549 cells.2020

    • Author(s)
      Nasako H, Akizuki R, Takashina Y, Ishikawa Y, Shinoda T, Shirouzu M, Asai T, Matsunaga T, Endo S, Ikari A.
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta Mol Cell Res.

      Volume: 1867 Pages: 118642

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2019.118642.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural of the RAD9-RAD1-HUS1 checkpoint clamp bound to RHINO sheds light on the other side of the DNA clamp2020

    • Author(s)
      Hara K, Iida N, Tamafune R, Sakurai H, Ishikawa Y, Ohashi E, Hishiki A, Hashimoto H.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 295 Pages: 899-904

    • DOI

      10.1074/jbc.AC119.011816

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Antitumor activity of the PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 in the humanized MHC-double knockout NOG mouse.2019

    • Author(s)
      Ashizawa T, Iizuka A, Tanaka E, Kondou R, Miyata H, Maeda C, Sugino T, Yamaguchi K, Ando T, Ishikawa Y, Ito M, Akiyama Y.
    • Journal Title

      Biomed Res.

      Volume: 40 Pages: 243-250

    • DOI

      10.2220/biomedres.40.243.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of combination therapy with anti-PD-1 blockade and a STAT3 inhibitor on the tumor-infiltrating lymphocyte status.2019

    • Author(s)
      Ashizawa T, Iizuka A, Maeda C, Tanaka E, Kondou R, Miyata H, Sugino T, Kawata T, Deguchi S, Mitsuya K, Hayashi N, Asai A, Ito M, Yamaguchi K, Akiyama Y.
    • Journal Title

      Immunol Lett.

      Volume: 216 Pages: 43-50

    • DOI

      10.1016/j.imlet.2019.10.003.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of benzo[d]pyrrolo[2,1-b]thiazole derivatives as CENP-E inhibitors.2019

    • Author(s)
      Yamane M, Sawada JI, Ogo N, Ohba M, Ando T, Asai A.Yamane M
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 519 Pages: 505-511

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.09.028.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Concise Synthesis of TAN1251C2019

    • Author(s)
      Nagasaka Y, Asakawa T, Shintaku S, Masuda A, Matsumura K, Inai M, Ishikawa Y, Egi M, Hamashima Y, Kan T.
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 99 Pages: 1095-1116

    • DOI

      110.3987/COM-18-S(F)78

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acylated Lignans Isolated from Brachanthemum gobicum and Their Trypanocidal Activity2019

    • Author(s)
      Odonbayar B, Murata T, Suganuma K, Ishikawa Y, Buyankhishig B, Batkhuu J, Sasaki K.
    • Journal Title

      J. Nat. Prod

      Volume: 82 Pages: 774-784

    • DOI

      110.1021/acs.jnatprod.8b00670

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibitory Effects of Phenylpropanoid Derivatives from Oenanthe javanica on Antigen-stimulated Degranulation in RBL-2H3 Cells2019

    • Author(s)
      Murata T, Katagiri T, Ishikawa Y, Abe M, Takahashi E, Iwahana R, Sakamoto Y, Sasaki K.
    • Journal Title

      J. Nat. Prod.

      Volume: 82 Pages: 1518-1526

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.8b01054

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト化MHCダブルノックアウトNOGマウスを用いたPD-1/PD-L1結合阻害剤BMS-202の抗腫瘍効果2019

    • Author(s)
      芦澤 忠、飯塚 明、丸山 宏二、安藤 隆幸、山口 建、秋山 靖人
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 抗B7-H4二重特異性抗体を用いたヒト乳癌治療モデル2019

    • Author(s)
      飯塚 明、芦澤 忠、田中絵美子、大島 啓一、山口 建、秋山 靖人
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 周期チェックポイントに関わる9-1-1とRHINOの相互作用解析を目的とした試料調製2019

    • Author(s)
      玉舟亮太、飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • [Presentation] ノビレチン類似体の簡便な合成と腫瘍細胞増殖阻害活性2019

    • Author(s)
      速水勇貴、橋本博、石川吉伸
    • Organizer
      第8回食品薬学シンポジウム
  • [Presentation] 細胞周期チェックポイントに関わる9-1-1とRHINOの相互作用解析2019

    • Author(s)
      玉舟亮太、飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
    • Organizer
      第8回食品薬学シンポジウム
  • [Presentation] ATR-Chk1経路を担うcheckpoint clamp複合体の構造解析2019

    • Author(s)
      原幸大、飯田奈央、玉舟亮太、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
    • Organizer
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • [Presentation] Interaction analysis between RAD9-RAD1-HUS1 heterotrimer and RHINO in ATR-CHK1 checkpoint pathway2019

    • Author(s)
      Ryota Tamafune, Nao Iida, Kodai Hara, Hitomi Sakurai, Yoshinobu Ishikawa, Eiji Ohashi, Asami Hishiki, Hiroshi Hashimoto
    • Organizer
      第24回静岡健康・長寿学術フォーラ
  • [Presentation] 細胞周期チェックポイントに関わる9-1-1とRHINOのゲルろ過カラムを用いた相互作用解析2019

    • Author(s)
      玉舟亮太、飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019
  • [Presentation] 細胞周期チェックポイントに関わる9-1-1とRHINOの複合体のX線結晶構造解析2019

    • Author(s)
      飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、菱木麻美、石川吉伸、橋本博
    • Organizer
      日本結晶学会2019年度年会
  • [Presentation] DNA損傷チェックポイントの活性化を担うチェックポイントクランプ複合体の構造解析2019

    • Author(s)
      原幸大、飯田奈央、玉舟亮太、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
    • Organizer
      第37回染色体ワークショップ
  • [Remarks] 免疫治療研究部

    • URL

      https://www.scchr.jp/researchinstitute/dept_intro/immunotherapy_lab.html

  • [Remarks] 石川吉伸

    • URL

      https://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~bukka/ishikawa/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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