Identification of small molecular compounds with PD-1 / PD-L1 inhibitory activity by in silico

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07315
• Research Institution: Shizuoka Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 芦澤 忠 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10443441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石川 吉伸 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004) ; 安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PD-1/PD-L1

Outline of Annual Research Achievements

静岡県環境衛生科学研究所において大量合成された高品質のリード化合物Aを用いて種々の評価を行った。前年度報告した化合物Ａの免疫学的な作用解析結果をもとに、ヒト化マウス移植ヒトリンパ腫SCC-3系を使用したＴ細胞のin vivoブロッキング試験において、抗CD4または抗CD8抗体処理により化合物Ａの抗腫瘍効果が抑制された。従って、化合物Aの抗腫瘍効果はＴ細胞依存性の抗腫瘍免疫応答に基づくことが示唆された。化合物Aの抗腫瘍活性について、BMS-202よりもPD-1/PD-L1結合阻害活性が強いことが報告されているBMS-1166（Oncotarget, 8, 72167，2017）や免疫チェックポイント阻害抗体（ニボルマブ、アテゾリズマブ）との比較試験をヒト化マウス移植SCC-3系において行った結果、化合物Aは阻害抗体やBMS-1166よりも腫瘍の増殖抑制活性が強かった。また、化合物Aは、主要臓器に及ぼす影響についても検索したが、特徴のある所見は得られなかった。我々は前年度の報告において、BMS-202の抗腫瘍作用メカニズムにおいてオフターゲットが存在することを示唆した。そこで、化合物Aのオフターゲットの存在についてヒトキナーゼに対する低分子化合物をスクリーニングする評価系で検討したが、既に報告されている選択的なキナーゼ阻害剤の作用に比べて特異性はなかった。以上のようにPD-1/PD-L1結合阻害剤化合物Aは、経口投与においてヒトの免疫システムを介した評価系等において腫瘍の縮小効果を認めるとともに全身毒性が弱いことが示唆された。これらの結果を踏まえて特許出願（特願2021-045476）を行った。

Research Products

• [Journal Article] Mutational concordance analysis provides supportive information for double cancer Diagnosis. (2021)
  • Author(s): Hatakeyama, K, Nagashima T, Notsu, A, Ohshima K, Ohnami S, Ohnami, S, Shimoda Y, Naruoka A, Maruyama K, Iizuka A, Ashizawa T, Kenmotsu T, Mochizuki T, Urakami K, Akiyama Y and Yamaguchi K.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 21 Pages: 181
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07899-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alpha-type-1 Polarized Dendritic Cell-based Vaccination in Newly Diagnosed High-grade Glioma: A Phase II Clinical Trial. (2020)
  • Author(s): Mitsuya K, Akiyama Y, Iizuka A, Miyata H, Deguchi S, Hayashi N, Maeda C, Kondou R, Kanematsu A, Watanabe K, Ashizawa T, Abe Y, Ito I, Oishi T, Sugino T, Nakasu Y, Yamaguchi K.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 40 Pages: 6473-6484
  • DOI: 10.21873/anticanres.14669.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of preoperative chemoradiotherapy on the immunological status of rectal cancer patients. (2020)
  • Author(s): Yasui K, Kondou R, Iizuka A, Miyata H, Tanaka E, Ashizawa T, Nagashima T, Ohshima K, Urakami K, Kusuhara M, Muramatsu K, Sugino T, Yamguchi K, Mori K, Harada H, Nishimura T, Kagawa H, Yamakawa Y, Hino H, Shiomi A, Akiyama Y.
  • Journal Title: J Radiat Res. Volume: 61 Pages: 766-775
  • DOI: 10.1093/jrr/rraa041.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of tumors with ultralow tumor mutational burden in Japanese cancer patients. (2020)
  • Author(s): Hatakeyama K, Nagashima T, Ohshima K, Ohnami S, Ohnami S, Shimoda Y, Naruoka A, Maruyama K, Iizuka A, Ashizawa T, Mochizuki T, Urakami K, Akiyama Y, Yamaguchi K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 111 Pages: 3893-3901
  • DOI: 10.1111/cas.14572.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Total Synthesis of Sophoraflavanone H and Confirmation of Its Absolute Configuration (2020)
  • Author(s): Murakami H, Asakawa T, Muramatsu Y, Ishikawa R, Hiza A, Tsukaguchi Y, Tokumaru Y, Egi M, Inai M, Ouchi H, Yoshimura F, Taniguchi T, Ishikawa Y, Kondo M, Kan T.
  • Journal Title: Org. Lett Volume: 22 Pages: 3820-3824
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolation and evaluation of trypanocidal activity of sesquiterpenoids, flavonoids, and lignans in Artemisia sieversiana collected in Mongolia (2020)
  • Author(s): Nurbek S; Murata T; Suganuma K; Ishikawa Y; Buyankhishig B; Kikuchi T; Byambajav T; Davaapurev B; Sasaki K; Batkhuu J.
  • Journal Title: J. Nat. Med. Volume: 74 Pages: 750-757
  • DOI: 10.1007/s11418-020-01429-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of single nucleotide polymorphisms (R132Q and W120R) on the binding affinity and metabolic activity of CYP2C19 toward some therapeutically important substrates (2020)
  • Author(s): Derayea SM, Tsujino H, Oyama Y, Ishikawa Y, Yamashita T, Uno T.
  • Journal Title: Xenobiotica Volume: 50 Pages: 1510-1519
  • DOI: 10.1080/00498254.2020.1786189
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Increase in Toxicity of Anticancer Drugs by PMTPV, a Claudin-1-Binding Peptide, Mediated via Down-Regulation of Claudin-1 in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells (2020)
  • Author(s): Nasako Haruka、Takashina Yui、Eguchi Hiroaki、Ito Ayaka、Ishikawa Yoshinobu、Matsunaga Toshiyuki、Endo Satoshi、Ikari Akira
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 5909
  • DOI: 10.3390/ijms21165909
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 悪性グリオーマに対する活性化樹状細胞ワクチンを用いたがん免疫療法-第2相試験 (2020)
  • Author(s): 前田千恵、飯塚 明、宮田治男、近藤亮太、芦澤 忠、山口 建、秋山靖人
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 画像診断ソフトウェアを用いた簡易的な腫瘍内浸潤リンパ球（TIL）測定法の開発 (2020)
  • Author(s): 宮田治男、飯塚 明、芦澤 忠、長嶋剛史、下田勇治、田邉智絵、大浪澄子、大浪俊平、大島啓一、浦上研一、山口 建、秋山靖人
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 全エクソンと全ゲノム解析を用いた超低頻度変異症例の解析 (2020)
  • Author(s): 畠山慶一、大島啓一、長嶋剛史、大浪澄子、大浪俊平、芹澤昌邦、成岡 茜、丸山宏二、飯塚 明、芦澤 忠、剱持裕知、望月 徹、浦上研一、秋山靖人、山口 建
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] チェックポイント経路の活性化に関わる9-1-1とRHINOの相互作用解析 (2020)
  • Author(s): 玉舟亮太、飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、石川吉伸、大橋英治、菱木麻美、橋本博
  • Organizer: 2019年度量子ビームサイエンスフェスタ
• [Presentation] RHINOが結合したRAD9-RAD1-HUSの結晶構造によって明らかになったDNAクランプの新規な分子間相互作用 (2020)
  • Author(s): 飯田奈央、原幸大、櫻井ひとみ、石川吉伸、菱木麻美、橋本博
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Patent(Industrial Property Rights)] PD-1及び/又はPD-L1の阻害剤 (2021)
  • Inventor(s): 秋山靖人、芦澤忠、飯塚明、井上謙吾、安藤隆幸、石川吉伸
  • Industrial Property Rights Holder: 静岡県、PVPSO、静岡県公立大学法人
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2021-045476