2018 Fiscal Year Research-status Report
Brain mechanisms of exercise-induced hypoalgesia: possible involvement of the Reward system
| Project/Area Number |
18K07372
|
|---|
| Research Institution | Wakayama Medical University |
|---|
Principal Investigator |
仙波 恵美子 和歌山県立医科大学, 医学部, 名誉教授 (00135691)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上 勝也 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (20204612)
成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 慢性痛 / 神経障害性疼痛 / 運動療法 / 脳報酬系 / ドーパミン / GABA / 腹側被蓋野 / 側坐核 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、運動による鎮痛(Exercise-induced hypoalgesia:EIH)の脳メカニズムを解明し、運動療法の有効性と科学的根拠を明らかにすることによって、薬物が効かない慢性痛の治療に貢献することを目指している。これまでの研究で、運動は腹側被蓋野(VTA)のDAニューロンを活性化させ、それがEIHにおいて重要な役割を果たしていることがわかった。今年度はVTAのDAニューロンの投射先である側坐核(NAc)に焦点をあて、NAｃに投射する扁桃体の基底外側核(BLA)、内側前頭前野(mPFC)がEIHに果たす役割について検討した。
BLAのニューロンは均一ではなく、報酬行動に関わるPositive neuronsと、逃避行動に関わるNegative neuronsがある。自発運動(VE)によりNAcへおもに投射する基底核内側部(medBA)のGluニューロンが活性化されることがわかった。一方、扁桃体中心核のGABAニューロンは、坐骨神経部分結紮手術(PSL)によりその活性化が高められたが、PSL+VEはこれらを抑制した。
mPFCには、恐怖条件づけの形成に関わるprelimbic cortex(PL)（ヒトのdmPFC）と、恐怖条件付けの消去に関わるinfralimbic cortex(IL)(ヒトのvmPFC)がある。PLでは、活性化ニューロンはPSLにより増加し、PSL+VEでは抑制されたが、ILでは反対に、PSLで減少しPSL+VEで増加した。ILの活性化ニューロンはPSLでは表層部に、PSL+VEでは深層部にも広く分布するようになる。ILの深層ニューロンは中脳中心灰白質に投射することから、下行性疼痛抑制系の活性化もEIHの発現に関与すると考えられる。EIHにおけるPLとILの役割の違いが明らかになった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究の遂行にあたりまず、神経障害性疼痛モデルとして坐骨神経部分結紮手術(PSL)、自発運動として回転盤を設置したケージでのマウスの飼育、運動による鎮痛の評価法の確立、FosB/⊿FosBの発現を指標として、運動により活性化するニューロンの同定、側坐核に投射するニューロンの同定のため側坐核へのRetro-beads Redの微量注入、蛍光免疫多重標識法を確立した。
内側前頭前野(mPFC)には、恐怖条件づけの形成に関わるPLと、その消去に関わるILがある。扁桃体基底外側核(BLA)のニューロンには、報酬行動に関わるpositive neuronsと、逃避行動に関わるnegative neuronsがある。
慢性痛の患者では、ILニューロンが抑制されており、恐怖条件付けを消去出来ず、痛みに抗して行動を起こせない。しかし、陽性情動によりBLAのpositive neuronsを活性化出来れば、ILやNAｃが活性化され、痛みが抑制される。BLAのpositive neuronsはNAcやILに投射することが明らかにされている (Kim et al., 2016)。運動によってもVTAとNAｃが活性化され、痛みが抑制される。慢性痛患者も、まずは身体を動かす、楽しいことをする、笑うことが重要であることが脳科学的に証明された。
さらに扁桃体基底核(BA)を内側部と外側部に分けて、その投射先を調べた最近の研究により、外側部は扁桃体中心核(CeA)に、内側部はNAcに優位に投射することが明らかにされている。そこで、BAを外側部と内側部に分けて、PSLと自発運動に対する応答を検討すると、内側部のpositive neuronsがNAcに投射してEIHに関与することがわかった。
以上、EIHのメカニズムの解明とともに、mesocortico-limbic systemの機能の一端が明らかになった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
側坐核に投射する扁桃体および内側前頭前野のニューロンのEIHにおける役割について論文をまとめ投稿する。同時に、側坐核に投射する海馬ニューロンについても同様の検討を進める。
今後の研究としては、側坐核に投射するニューロン群あるいはその一部の機能を光遺伝学的に、あるいはGi-DREADD法を用いて一時的に抑制した時に、EIHがどうなるかということを確認してこれまでの研究成果の確認を行い、本研究の集大成としたい。
これまでの研究により、運動や陽性情動により 脳報酬系におけるVTA-DAニューロンの活性化-->NAcの活性化、BLAのpositive neuronsの活性化-->NAcとILの活性化が起こり、これは痛みの抑制に働くとともに、痛みに対する恐怖も消去されて「恐怖―回避思考」から脱却することが出来ることが示している。さらに日常生活での活動性が高まり、QOLも高まるという好循環が形成されることが期待される。
このことは、慢性痛の治療において、日常生活の中で活動性を高めることが重要であることを示しており、痛みに対する不安・恐怖のため不動となって慢性痛を悪化させている現状、すなわち「生活習慣病」としての慢性痛の新しい側面について社会的に注意喚起を促して行く必要がある。出版物や学会での講演などを通じてこれらの成果を周知し、実際の慢性痛の治療に役立てて行きたい。さらに研究代表者は別の基盤研究において、線維筋痛症患者に運動療法のための3週間の入院プログラムを実施し、良好な結果を得ている。今後、症例を増やし報告して行く予定である。
|
| Causes of Carryover |
本研究の遂行にあたりまず、神経障害性疼痛モデルとして坐骨神経部分結紮手術(PSL)、側坐核に投射するニューロンの同定のため側坐核へのRetro-beads Redの微量注入、蛍光免疫多重標識法などの方法論を確立し、計画的に実験を進めたので、動物や試薬、抗体などを殆ど無駄に使うことがなかったためと思われる。少ない動物の犠牲、必要最低限の試薬や抗体の使用で、予想以上に多くのデータを得ることが出来た。海馬から側坐核に投射ニューロン群のEIHへの関与についても同様の方法論で検討を行う。さらに、今後の光遺伝学的手法あるいはGi-DREADD法を用いた検討については、新しい方法論の導入になるので、研究費の使用は増えることが予想される。
|
