2018 Fiscal Year Research-status Report
アルツハイマー病関連ペプチドp3-Alcの神経細胞への作用メカニズムの解明
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18K07384
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
羽田 沙緒里 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40581012)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）患者の急増が社会的な問題となっているが、根本的治療法は未だ確立されていない。ADの原因因子と考えられているAβやTauタンパク質をターゲットとした疾患修飾薬が開発されているが、現在までに認可されたものはなく、新たな治療ターゲットが求められている。申請者はこれまでにAD関連タンパク質であるAlcadeinの解析を行い、ファミリー分子の一つであるAlcadeinβの代謝産物p3-AlcβペプチドがAD発症に伴い脳脊髄液中で減少すること、さらにAD発症に抑制的に機能するペプチドであることを示唆するデータを得た。本研究は、初代培養神経細胞と遺伝子改変マウスを用いてp3-Alcβの神経細胞への作用メカニズムを解明することにより、なぜp3-AlcβがAD発症抑制的に機能するのかを明らかとし、新規AD治療法の開発につなげることを目的とする。
本年度はマウスの初代培養神経細胞を用いたメカニズム解析を行った。Aβはオリゴマー化することにより神経毒性を発揮する。初代培養神経細胞を用いた解析より、Aβオリゴマーによる神経細胞毒性が、p3-Alcβペプチドの添加により抑制されることを見出した。p3-AlcβはAβの細胞毒性を抑制するだけではなく、神経細胞の賦活化能を有することが示唆された。このため、p3-Alcβの作用メカニズムの詳細を明らかにすることにより、ADのみならず他の神経変性疾患に対する治療法開発にも貢献できる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は初代培養神経細胞を用いたp3-Alcβペプチドの効果解析および作用メカニズム解析を行った。p3-Alcβペプチドの作用候補分子に関するデータを得ることができたため、次年度も引き続きメカニズム解析および作用効果解析を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
p3-Alcβペプチドの作用ペプチド配列の同定および作用ターゲットの候補分子の同定を行ったので、次年度はより詳細な作用メカニズム解明を行う。さらにADモデルマウスへのp3-Alcβの投与による治療効果解析を実施し、AD治療薬としての有用性を実証する。
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| Causes of Carryover |
本年度は培養細胞を用いた実験を中心に行い、次年度以降に使用する遺伝子改変マウスの個体整備を行った。よりコストのかかるマウスを用いた実験のために、当該年度の未使用分を次年度使用額とする。
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[Journal Article] Induction of Amyloid-β42 Production by Fipronil and Other Pyrazole Insecticides2018
Author(s)
Cam M, Durieu E, Bodin M, Manousopoulou A, Koslowski S, Vasylieva N, Barnych B, Hammock BD, Bohl B, Koch P, Omori C, Yamamoto K, Hata S, Suzuki T, Karg F, Gizzi P, Haber VE, Bencetic Mihaljevic V, Tavcar B, Portelius E, Pannee J, Blennow K, Zetterberg H, Garbis SD, Auvray P, Gerber H, Fraering J, Fraering PC, Meijer L.
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Journal Title
Journal of Alzheimer's Disease
Volume: 62
Pages: 1663～1681
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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