2018 Fiscal Year Research-status Report
Glyoxalase1遺伝子多型に基づく統合失調症の病態解明と新規治療薬の創出
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18K07551
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 転写調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、毒性の強いメチルグリオキサールの解毒酵素であるGlyoxalase1と統合失調症の関連が報告された。研究代表者らのこれまでの検討でGlyoxalase1のプロモーター領域内のホモポリマー配列に少なくとも8種類の新規遺伝子多型を見出した。ホモポリマー遺伝子多型による転写調節の違いを解析した結果、他のホモポリマー遺伝子多型に比べて著しく高い転写活性を持つホモポリマー遺伝子多型を見出した。
そこで研究代表者らは、このGlyoxalase1ホモポリマー当該遺伝子多型と統合失調症の発症・進展の関連について検討を行った。統合失調症患者80検体、健常者50検体を用いてホモポリマー当該遺伝子多型解析を行った結果、統合失調症患者の検体から遺伝子変異を見出した。これまで研究代表者らは、1型糖尿病患者（75症例）の検体を用いたホモポリマー当該遺伝子多型の解析を行ってきたが、このような遺伝子変異は見出していない。さらに、この遺伝子変異はGlyoxalase1の転写活性に影響を及ぼすこともこれまでの解析より明らかである。この遺伝子変異は統合失調症特異的なものと考えられ、この遺伝子変異に着目し解析を行うことで、これまでにない新たな視点から統合失調症の病態形成メカニズムを明らかにできると考える。
今後は、このホモポリマー当該遺伝子多型の遺伝子変異と統合失調症の進展・重症度についての検討を行う予定である。また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGlyoxalase1転写発現調節機構の可視化についての検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
統合失調症患者検体を用いてホモポリマー当該遺伝子多型解析を行った結果、ホモポリマー配列に新たな遺伝子変異を見出した。さらに、この遺伝子変異は、研究代表者らが注目しているホモポリマー遺伝子多型の転写活性に影響を与えることも発見した。
以上より、研究の進歩状況はおおむね順調と判断した。今後も計画通りに研究を進め統合失調症の病態形成メカニズムの解明と新たな治療薬の開発を目指したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、統合失調症特異的であるホモポリマー当該遺伝子多型の遺伝子変異に注目し、統合失調症の進展・重症度との関連についての検討を行う予定である。
また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGlyoxalase1転写発現調節機構の可視化についての検討を行う予定である。さらに、新たに見出された遺伝子変異がホモポリマー遺伝子多型の転写活性にどのような影響を及ぼすのかをAFMを用いて明らかにすることも目指す。
統合失調症のこれまで不明であった病態形成の分子メカニズムをGlyoxalase1遺伝子多型に着目した新たな視点から解明できると考えられる。また、本研究ではホモポリマー遺伝子多型による転写発現調節という新しい分子基盤に基づいた精神疾患治療薬の開発を目指す。
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[Journal Article] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice.2019
Author(s)
Yamamoto Y,Liang M,Munesue S,Deguchi K,Harashima A,Furuhara K,Yuhi T, Zhong J,Akther S,Goto H,Eguchi Y,Kitao Y,Hori O,Shiraishi Y,Ozaki N,Shimizu Y,Kamide T,Yoshikawa A,Hayashi Y,Nakada M,Lopatina O,Gerasimenko M,Komleva Y,MalinovskayaN, Salmina AB,Asano M,Nishimori K,Shoelson SE,Yamamoto H,Higashida H.
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Journal Title
Commun Biol
Volume: 2
Pages: 76
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In vitro anticancer effects of a RAGE inhibitor discovered using a structure-based drug design system.2018
Author(s)
El-Far A, Munesue S, Harashima A, Sato A, Shindo M, Nakajima S, Inada M, Tanaka M, Takeuchi A, Tsuchiya H, Yamamoto H, Shaheen HME, El-Sayed YS, Kawano S, Tanuma S, Yamamoto Y.
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Journal Title
Oncology Letters
Volume: 15
Pages: 4627-4634
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-tumor effects of a non-steroidal anti-inflammatory drug zaltoprofen on chondrosarcoma via activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma and suppressing matrix metalloproteinase-2 expression.2018
Author(s)
Higuchi T, Takeuchi, A, Munesue S, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Miwa S, Inatani H, Shimozaki S, Kato T, Aoki Y, Abe K, Taniguchi Y, Aiba H, Murakami H, Harashima A, Yamamoto Y, Tsuchiya H.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 7
Pages: 1944-1954
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Drug library screening to identify new compounds for inducing ectodomain shedding of RAGE and formation of soluble RAGE2018
Author(s)
Shuhei Kawano, Hanae Miyazawa, Seiichi Munesue, Ai Harashima, Mariko Tanaka, Duong Thi Minh Thoa, Nontaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Hiroshi Yamamoto, Yasuhiko Yamamoto
Organizer
13th International Symposium on the Maillard Reaction
Int'l Joint Research
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[Presentation] In vitro anticancer effects of a novel RAGE inhibitor on suppression of tumor malignant phenotypes in human fibrosarcoma cells2018
Author(s)
Seiichi Munesue, Ai Harashima, Akihiko Takeuchi, Mariko Tanaka, Shuhei Kawano, Nantaphat Leerach, Yu Ooshima, Yui Kinoshita, Akira Sato, Mika Shindo, Shingo Nakajima, Mana Inada, Sei-ichi Tanuma, Yasuhiko Yamamoto
Organizer
13th International Symposium on the Maillard Reaction
Int'l Joint Research
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