2018 Fiscal Year Research-status Report
難治性うつ病の新規治療法開発を目指す-幹細胞による脳神経細胞リモデリング解析
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18K07569
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 祐典 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20538136)
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 難治性うつ病， / 骨髄間葉系幹細胞 / 神経回路リモデリング / FASD / 血中exosome / brain-derived exosome / miRNA / 幹細胞移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，治療抵抗性を示す難治性うつ病に対する治療法の新たな候補として，「骨髄間葉系幹細胞（Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cell: BM-MSC）＋薬物の併用療法」を位置づけ，その有用性について，モデル動物を作成して検討し，治療による脳機能変化すなわち脳神経回路網のリモデリング（ニューロン・シナプス新生増加～抑うつ症状改善・認知/社会性機能増強）を明らかにすることである。初年度は，行動薬理学的予備解析において，抗うつ薬のSertralineおよびEscitalopramが，青年期Corticosterone慢性投与によるうつ病様行動を抑制すること，一方，Corticosterone慢性投与に，胎生期アルコール曝露を組み合わせて作成した二重ストレス誘発うつ病モデルでは，抗うつ薬のSertralineは効果を示さず，Escitalopramのみが強制水泳試験法によるうつ病様行動を抑制するという結果を得た。さらに，行動変化と，血中，およびうつ病関連脳領域での神経栄養因子（Brain-derived neurotrophic factor: BDNF）濃度変化との関連解析を行い，Corticosterone慢性投与誘発うつ病モデルでは，血中，および海馬のBDNF低下の回復が，抗うつ様効果と関連していることを示した。また，二重ストレス誘発うつ病モデルでは，血中のBDNF低下は認められず，海馬のBDNF低下の回復と，血中および側坐核のBDNFの減少が，抗うつ様行動と何らかに関係している可能性が明らかとなった。今後，ヒトへの臨床応用を目指す上で，ヒトBM-MSCをモデル動物に投与し，脳機能変化を明らかにすること，並びに末梢血由来小胞での分子変動と脳機能変化との関連性について解明を進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，難治性うつ病モデル動物に対してBM-MSC＋抗うつ薬を投与し，新たな
難治性うつ病治療手段としての評価・検討を行う。初年度は，解析に用いる病態モデル動物として，若年期にcorticosterone （CORT）を慢性投与した“うつ病モデルラット”と、胎生期にアルコールを曝露させた上で，若年期にCORTを慢性投与した“難治性うつ病モデルラット”を作成した。その上で，病態モデル群の一部には，抗うつ薬を投与し，行動学的変化について，各群間で比較検討を実施するとともに，した。血液，および脳各領域での分子変動解析について予備検討を実施した。今後，末梢血exosome中の分子変動解析を進めるとともに，同種BM-MSCを併用投与する検討に進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
予備検討の結果を踏まえ，まず，モデル動物において，抗うつ薬・幹細胞投与処置群で，強制水泳試験，新規探索性試験，社会相互作用試験を用いた比較解析を行い，抑うつ症状・認知・社会性機能に深く関わる行動学的変化を確認する。次に，抑うつ症状・認知・社会性機能に深く関わる脳神経系の変化について，①海馬，②前部帯状皮質，③扁桃体，④視床下部，⑤側坐核の各領域で，神経新生・シナプス発達の観点から解析を行う。加えて，脳5領域における転写制御因子NRSF/REST，miRNA量，（社会性機能との深い関連が報告されている） PV陽性細胞数と関連蛋白otx2，後シナプス蛋白PSD95の発現変化を解析し，神経新生機能変動との関連について調べる，さらに，血液を用いた解析として，神経細胞特異的マーカー (L1-CAM) を発現した末梢血小胞中の分子群の定量解析を実施する。特に，脳神経系での変化に対応して，神経新生機能に関わるNRSF/REST，otx2，BDNF，およびmiRNA 206の含有量の比較測定を予定している。
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| Causes of Carryover |
末梢血exosome分画中の分子変動解析が遅れ，一部の測定試薬の使用が翌年度に繰り越しとなった。
末梢血中exosome中の分子解析試薬費として計上します。
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