Elucidation of the molecular basis of osteogenesis imperfecta and novel therapy through activation of Wnt signaling and OASIS

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07869
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菅野 潤子 東北大学, 大学病院, 講師 (30509386)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 幾磨 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10271909) ; 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 鈴木 大 東北大学, 大学病院, 助教 (70814713)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 骨形成不全症 / PPIB / SERPINEF1

Outline of Annual Research Achievements

先行研究である骨形成不全症の包括的な変異解析（Kanno J et al. J Bone Miner Metab. 2018）で責任遺伝子であるCOL1A1、COL1A2に変異が同定されなかった患者2名と新規4名の計6名を対象としたエクソーム解析を施行した。エクソーム解析後，検出された変異をサンガー法で確認した。エクソーム解析で2家系にCOL1A2変異を同定した。1家系にPPIB変異を同定した。過去の報告（19家系中15家系で変異陽性）と合わせた変異検出率は78% （23家系中18家系で変異陽性）であった。COL1A2の変異は、１例は既報、もう一例は新規でSNPデータベースに報告なく、置換されたアミノ酸は種を超えて保存されていて、機能予測で
は病因と考えられた。2名とも重症のIII型で、早期に診断、治療開始し、治療反応は良好で歩行も可能であった。PPIB変異陽性例は、妊娠39週、自然分娩で出生生後7日目に大腿骨骨折、 6歳までに5回の骨折歴有り。青色強膜はごく軽度、歯牙形成不全は認めず、左大腿骨の弯曲のため介助なしには歩行不能。Pamidronateの投与で骨密度は正常、治療後骨折を認めず、短い距離は支えなしで歩行可能となった。この患者にPPIB遺伝子にp.E126G変異をホモ接合性に同定し、両親はヘテロ接合体であった。この変異はSNPデータベースに報告なく、アミノ酸は種を超えて保存されており、機能予測では病因と考えられた。PPIB変異
による骨形成不全症の症例は本邦初である。患者はその後アレンドロネート治療を行い、QOLが改善した。最終年度に新規患者の解析を行った。これまで日本人で報告のないSERPINEF1 に複合型ヘテロ接合性変異を同定した。両親がそれぞれの変異のヘテロ接合体であった。