腫瘍溶解性ウイルスによる抗がん免疫応答の解析と新規消化管がん治療開発への応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07951
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 森 義徳 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (80468248)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保田 英嗣 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (30405188) ; 片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大腸がん / reovirus / STING

Outline of Annual Research Achievements

これまでに、マウス大腸がん細胞、CT26を用いた、in vivoの検討により、reovirusおよびSTING agoinstはともに細胞傷害性T細胞の誘導を介した抗腫瘍免疫をもたらすこと、また、これらの併用はより強力な作用を有することを明らかとした。本年は、これまでのin vivoの検討を発展させ、dual flank モデルを用いて、reovirusの抗腫瘍免疫応答を検証した。マウスの左右の皮下にCT26を移植し、一方の腫瘍にのみ、reovirusおよびSTING agoinstを単独もしくは併用で投与した。経時的に腫瘍増殖を計測したところ、単独投与、併用投与はともに薬剤を投与した腫瘍のみではなく、反対側の薬剤を投与していない腫瘍にも増殖抑制効果を示した。特に、併用投与群では良好な増殖抑制が認められ、単独投与群に比較して有意に増殖抑制、またマウスの生存の延長をもたらした。薬剤投与後に、マウスの左右に皮下に移植した腫瘍を摘出し、腫瘍細胞障害について免疫染色にて検討したところ、薬剤投与側のみではなく反対側の腫瘍においても、腫瘍細胞のアポトーシスが誘導され、また、Granzyme Bの発現、すなわち細胞傷害性T細胞による細胞障害が認められた。フローサイトメトリーによる腫瘍浸潤T細胞の検討では、投与側だけではなく反対側の腫瘍においても、CD8+細胞の誘導が認められた。なお、単独投与群と併用投与群の比較では、併用投与群でより強力な細胞障害、CD8+細胞の誘導が示された。以上から、reovirus, STING agoinstはともに腫瘍免疫の誘導によるアブスコパル効果を有し、その機序として、細胞傷害性T細胞の活性化が関与していると考えられた。また、reovirus, STING agoinstの併用はより強力な腫瘍免疫を誘導する可能性が示された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウス腫瘍内の免疫細胞プロファイルおよびサイトカインの解析に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

マウス腫瘍内の免疫細胞のプロファイリングをT細胞のみならざず、腫瘍関連マクロファージ（TAM)や樹状細胞まで拡張して検討をすすめる。

Causes of Carryover

動物実験のトラブルのため、実験の進展が遅れ、次年度に使用学が生じた。