Construction of infrastructure for genomic medicine in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08243
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 森貞 直哉 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (00389446)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 常染色体優性間質性腎疾患 / 次世代シークエンサー

Outline of Annual Research Achievements

2018年度は臨床的に常染色体優性間質性腎疾患（autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, ADTKD）と考えられた症例の遺伝子解析を11例、その他の遺伝性腎疾患患者（先天性腎尿路異常、ネフロン癆、常染色体劣性多発性嚢胞腎など）82家系の遺伝子解析を施行した。ADTKD関連遺伝子（MUC1, UMOD, HNF1B, REN, SEC61A1）の異常を同定したのは6例で、HNF1B変異例が4例、UMODが1例、RENが 1例であった。HNF1B変異例のうち、3例は点変異、1例はHNF1B全欠失を含む17q11.2欠失症候群であった。UMOD変異例は親子例で、父は腎不全と高尿酸血症による典型的なADTKD像であったが、娘はADTKDの臨床像に加え知的障害を認めたためUMOD以外の別の遺伝子変異があると考え、追加解析で他の遺伝性疾患の合併を認めた。REN症例は小児例で、当初は腎低形成と考えられたが遺伝学的検査によりADTKD-RENと診断された。本例は両親には異常は認めず、de novo例であった。ADTKD-RENはこれまでの例を含め3例解析実績があるがすべてexon1に変異を認めた。
2018年度、われわれはMUC1に存在する繰り返し配列（VNTR）を直接シークエンス法で解析する方法を開発した。ADTKD-MUC1では主な病的変異はVNTRに存在するためこれまで直接シークエンス法での解析は困難であるとされていたが、今回の開発によって次世代シークエンサー＋直接シークエンス法が行えるようになり、より確実に本症を診断することができるようになった。これまでの解析結果は2018年10月の日本人類遺伝学会で報告し、啓発活動を行なった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

全国各地からの検体提供により、症例の集積が進んでいる。日本腎臓学会、日本小児腎臓病学会、日本人類遺伝学会での発表や、論文、総説などの公表によりわれわれの解析に対する認知度が高まっているためと考えられる。
また直接シークエンスによるMUCのVNTR解析により、より確実にMUC1の解析が出来るようになったことも重要である。MUC1解析は海外の報告では特殊な解析手法が提唱されていたが、われわれはすでに次世代シークエンサーによるMUC1解析の実績があり、さらに直接シークエンス法により、より確実にADTKD-MUC1の解析が出来るようになった。

Strategy for Future Research Activity

2019年度はさらに症例の集積を進め、原因不明例は共同研究者による全エクソンまたは全ゲノム解析を行う。また病理標本上での特殊抗体によるADTKD-MUC1の病理学的スクリーニング法の開発も進め、遺伝子解析と組織評価両面でのADTKD-MUC1診断法を確立する。類縁遺伝性腎疾患のうち、特にADTKDとの鑑別が重要なネフロン癆との臨床的、病理学的、遺伝学的相違を明らかにしていく。

Causes of Carryover

2018年度は海外での国際学会への出席がなかったため差額が生じた。2019年度は積極的に海外学会に参加し情報発信を行なう。より多くの症例の遺伝子解析を進め、得られた成果からの論文発表を順次進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Renal-hepatic-pancreatic dysplasia-1 diagnosed on comprehensive gene analysis (2019)
  • Author(s): Inaguma Yosuke、Kaito Hiroshi、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Tanaka Ryojiro
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 61 Pages: 210～212
  • DOI: 10.1111/ped.13758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic differences and similarities of monozygotic twins with maturity-onset diabetes of the young type?5 (2019)
  • Author(s): Ohara Yasuko、Okada Yuko、Yamada Tomoko、Sugawara Kenji、Kanatani Masayuki、Fukuoka Hidenori、Hirota Yushi、Maeda Takaki、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and Genetic Characteristics in Patients With Gitelman Syndrome (2019)
  • Author(s): Fujimura Junya、Nozu Kandai、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Nakanishi Keita、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Miyako Kenichi、Nozu Yoshimi、Morisada Naoya、Nagase Hiroaki、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Kidney International Reports Volume: 4 Pages: 119～125
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2018.09.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical spectrum of male patients with OFD1 mutations (2018)
  • Author(s): Sakakibara Nana、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Nagatani Koji、Ohta Toshiyuki、Shimizu Junya、Wada Takuzo、Shima Yuko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Fujimura Junya、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Shono Akemi、Ye Ming Juan、Nozu Yoshimi、Nakanishi Koichi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 64 Pages: 3～9
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0532-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of Splicing Abnormalities and Genotype-Phenotype Correlation in X-linked Alport Syndrome (2018)
  • Author(s): Horinouchi T, Nozu K, Yamamura T, Minamikawa S, Omori T, Nakanishi K, Fujimura J, Ashida A, Kitamura M, Kawano M, Shimabukuro W, Kitabayashi C, Imafuku A, Tamagaki K, Kamei K, Okamoto K, Fujinaga S, Oka M, Igarashi T, Miyazono A, Sawanobori E, Fujimaru R, Nakanishi K, Shima Y, Matsuo M, Ye MJ, Nozu Y, Morisada N, et al
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 29 Pages: 2244～2254
  • DOI: 10.1681/ASN.2018030228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Congenital chloride diarrhea needs to be distinguished from Bartter and Gitelman syndrome (2018)
  • Author(s): Matsunoshita Natsuki、Nozu Kandai、Yoshikane Masahide、Kawaguchi Azusa、Fujita Naoya、Morisada Naoya、Ishimori Shingo、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Horinouchi Tomoko、Nakanishi Keita、Fujimura Junya、Ninchoji Takeshi、Morioka Ichiro、Nagase Hiroaki、Taniguchi-Ikeda Mariko、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 887～892
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0470-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinically diverse phenotypes and genotypes of patients with branchio-oto-renal syndrome (2018)
  • Author(s): Unzaki A, Morisada N, Nozu K, Ye MJ, Ito S, Matsunaga T, Ishikura K, Ina S, Nagatani K, Okamoto T, Inaba Y, Ito N, Igarashi T, Kanda S, Ito K, Omune K, Iwaki T, Ueno K, Yahata M, Ohtsuka Y, Nishi E, Takahashi N, Ishikawa T, Goto S, Okamoto N, Iijima K
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 647～656
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0429-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of ultra-deep targeted RNA sequencing for analyzing X-chromosome inactivation in female Dent disease (2018)
  • Author(s): Minamikawa S, Nozu K, Nozu Y, Yamamura T, Taniguchi-Ikeda M, Nakanishi K, Fujimura J, Horinouchi T, Shima Y, Nakanishi K, Hattori M, Kanda K, Tanaka R, Morisada N, Nagano C, Sakakibara N, Nagase H, Morioka I, Kaito H, Iijima K
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 589～595
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0415-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of copy number variations by pair analysis using next-generation sequencing data in inherited kidney diseases (2018)
  • Author(s): Nagano C, Nozu K, Morisada N, Yazawa M, Ichikawa D, Numasawa K, Kourakata H, Matsumura C, Tazoe S, Tanaka R, Yamamura T, Minamikawa S, Horinouchi T, Nakanishi K, Fujimura J, Sakakibara N, Nozu Y, Ye MJ, Kaito H, Iijima K
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 22 Pages: 881～888
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1534-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel BICD2 mutation in a Japanese family with autosomal dominant lower extremity-predominant spinal muscular atrophy-2 (2018)
  • Author(s): Yoshioka Mieko、Morisada Naoya、Toyoshima Daisaku、Yoshimura Hajime、Nishio Hisahide、Iijima Kazumoto、Takeshima Yasuhiro、Uehara Tomoko、Kosaki Kenjiro
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 40 Pages: 343～347
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.12.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腎合併症を持つ発達障害・重症心身障害児と移行期医療 (2018)
  • Author(s): 森貞直哉、飯島一誠
  • Journal Title: 日本腎臓学会誌 Volume: 60 Pages: 992-995
• [Journal Article] 小児慢性腎臓病(CKD)の原因遺伝子解析と遺伝カウンセリング (2018)
  • Author(s): 森貞直哉、野津寛大、飯島一誠
  • Journal Title: 日本遺伝カウンセリング学会誌 Volume: 39 Pages: 31-36
• [Journal Article] Branchio-oto-renal症候群に脳海綿状血管腫を合併し、EYA1の新規変異を認めた1例 (2018)
  • Author(s): 岩城拓磨, 若林誉幸, 井上杏海, 入江加奈子, 福家典子, 近藤健夫, 小西行彦, 岡田 仁, 日下 隆, 森貞直哉, 飯島一誠
  • Journal Title: 日本小児腎臓病学会雑誌 Volume: 31 Pages: 44-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 指定難病最前線(Volume 58) 鰓耳腎(BOR)症候群の特徴と診療の実際 (2018)
  • Author(s): 森貞直哉, 飯島一誠
  • Journal Title: 新薬と臨牀 Volume: 67 Pages: 461-464
• [Presentation] KAT6B 遺伝子変異により診断した Young-Simpson 症候群の一例 (2019)
  • Author(s): 柄川剛，森貞直哉，飯島一誠
  • Organizer: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [Presentation] OFD1に変異を有する生存男児4例の遺伝子型と臨床像 (2019)
  • Author(s): 森貞直哉，榊原菜々，清水順也，長谷幸治，大田敏之，和田卓三，島友子，中西浩一，野津寛大，飯島一誠
  • Organizer: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [Presentation] OFD1 に変異を有するシリオパチーの生存男児 3 例 (2018)
  • Author(s): 榊原菜々, 森貞直哉, 青砥悠哉，石河慎也，長野智那，南川将吾，山村智彦，清水順也, 和田卓三, 島友子, 中西浩一, 野津寛大, 飯島一誠
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] 先天性腎尿路異常の臨床像と遺伝子変異の関連性 (2018)
  • Author(s): 石和翔，佐藤舞，金森透，西 健太朗，奥津美夏，小椋雅夫，佐古まゆみ，亀井宏一，伊藤秀一，森貞直哉，野津寛大，飯島一誠，石倉健司
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] WDR35遺伝子変異によるネフロン癆関連シリオパチーの同胞例 (2018)
  • Author(s): 角田朋大, 柴野貴之, 西岡隆文, 寺崎英佑, 前川講平, 森貞直哉, 飯島一誠, 服部益治, 竹島泰弘
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] 3歳児検尿を契機に発見されたTTC21B変異の一例 (2018)
  • Author(s): 白鳥孝俊, 櫻井俊輔, 阿部祥英, RiniRosanti,長野智那, 中西啓太, 野津寛大, 飯島一誠, 森貞直哉, 山口裕, 水野克己
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] 腎移植前精査中にHNF1B異常を同定した先天性腎尿路異常の1例 (2018)
  • Author(s): 久富隆太郎, 三浦健一郎, 神田祥一郎, 谷口洋平, 長澤武, 伴英樹, 白井陽子, 金子直人, 薮内智朗, 高木陽子, 石塚喜世伸, 秋岡祐子,原太一, 森貞直哉, 飯島一誠, 服部元史
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] 櫻谷浩志, 梅田千里, 西野智彦, 富井祐治, 渡邊佳孝, 野津寛大, 森貞直哉, 飯島一誠, 藤永周一郎 (2018)
  • Author(s): 新規PAX2遺伝子変異が同定されたnon-syndromic CAKUTの女児例
  • Organizer: 第40回日本小児腎不全学会学術集会
• [Presentation] 常染色体優性間質性腎疾患（ADTKD）の原因遺伝子と臨床像 (2018)
  • Author(s): 森貞直哉，榊原菜々，長野智那，運﨑愛，岡田絵里，今澤俊之，野津寛大，飯島一誠
  • Organizer: 第63回日本人類遺伝学会
• [Presentation] WDR35遺伝子変異によるネフロン癆関連シリオパチーの同胞例 (2018)
  • Author(s): 西岡隆文, 柴野貴之, 角田朋大, 寺崎英佑, 前川講平, 森貞直哉, 飯島一誠, 服部益治, 竹島泰弘
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 腎生検と遺伝子検査にて診断できた髄質嚢胞腎の一例 (2018)
  • Author(s): 藤原光史, 森貞直哉, 嶋津啓二, 服部洸輝, 長谷川申治, 楠田梨沙, 飯島一誠, 田中敬雄
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 遺伝子解析にて診断しえたARPKDの成人例 (2018)
  • Author(s): 木下千春, 松田航一, 河合裕美子, 岡田あかね,森貞直哉, 飯島一誠
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] KAT6B異常によるGenitopatellar症候群の1女児例 (2018)
  • Author(s): 森貞直哉，運﨑愛，坂田亮介，杉多良文，田中敏克，田中亮二郎，飯島一誠
  • Organizer: 第275回日本小児科学会兵庫県地方会
• [Presentation] Copy Number Variations解析により遺伝学的診断が臨床診断と異なる結果を得た4症例の検討 (2018)
  • Author(s): 長野智那, 野津寛大, 森貞直哉, 松村千恵子, 榊原菜々, 中西啓太, 藤村順也, 堀之内智子, 山村智彦, 南川将吾, 貝藤裕史, 飯島一誠
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 次世代シークエンサーによるネフロン癆関連シリオパチーの包括的遺伝子解析 (2018)
  • Author(s): 榊原菜々, 森貞直哉, 長野智那, 藤村順也, 堀之内智子, 中西啓太, 南川将吾, 山村智彦, 貝藤裕史, 野津寛大, 飯島一誠
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 小児遺伝性疾患に対するゲノム医療体制の構築に向けて (2018)
  • Author(s): 森貞直哉
  • Organizer: 第274回日本小児科学会兵庫県地方会
  • Invited