2019 Fiscal Year Research-status Report
Construction of infrastructure for genomic medicine in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease
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18K08243
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
森貞 直哉 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (00389446)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 常染色体優性間質性腎疾患 / 次世代シークエンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度は常染色体優性間質性腎疾患（ADTKD）12例について、次世代シークエンサー（NGS）を用いて腎疾患関連遺伝子を包括的に解析した。遺伝学的に診断されたのは4例（33.3%）で、MUC1、UMOD、BICC1、INF2各１例であった。MUC1とUMODは既知のADTKD関連遺伝子で、特にADTKD-MUC1は報告例が少なく、当科では2例目である。ADTKD-MUC1はMUC1内のくり返し配列（VNTR）への1塩基挿入が原因で、従来のshort read型NGSでは遺伝子変異は同定できないとされていた。われわれはNGSを用いた包括的遺伝性腎疾患解析で２例のMUC1症例を同定できたことで、NGSによるADTKD-MUC1スクリーニング法を確立することができたと考えた。
他の２遺伝子について、BICC1は嚢胞腎の原因遺伝子として報告があるが、極めて症例数が少なく、ADTKDの原因遺伝子とはされていなかった。本例は病理学的にメサンギウム領域へのIgA沈着を認めたが、IgA腎症とは乖離した著明な間質障害を認めており、BICC1が新たなADTKD関連遺伝子である可能性が示唆された。またINF2は常染色体優性遺伝型巣状糸球体硬化症（FSGS）の原因遺伝子で、FSGSは糸球体障害による二次的腎間質障害の原因として知られているが、本例は糸球体障害はなく、またネフローゼ症候群も認められなかった。INF2が直接的に間質障害を来すかどうか今後の検討が必要である。
その他、2019年度は合計で92家系の遺伝性腎疾患の遺伝子解析を施行した。ADTKDの原因遺伝子とされるHNF1Bは3例で変異が認められた。いずれの症例も両腎の多発性腎嚢胞を認め、臨床的には先天性腎尿路異常（CAKUT）と考えられた。HNF1B関連腎症はこれまでに33例経験しており、その知見を論文として発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
困難とされていたADTKD-MUC1の遺伝学的診断法を確立したこと、また新たな候補遺伝子（BICC1)を同定できたことから、概ね順調に伸展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに症例を集積して本邦のADTKDの遺伝学的実態を明らかにする、BICC1など候補遺伝子の病態解明、未診断症例の再解析による遺伝学的背景の解明、治療法の開発を進めて行く。
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| Causes of Carryover |
次世代シークエンサーでの解析手法をHaloPlexからSureSelectに変更し、コスト軽減が可能であったこと、コロナウイルスの影響により学会（日本小児遺伝学会、2020年2月予定）が中止になったことから予定金額が下がった。2020年度にさらに検体収集を進めてより多くの解析を行なう予定
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[Journal Article] Association Between the Clinical Presentation of Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT) and Gene Mutations: An Analysis of 66 Patients at a Single Institution2019
Author(s)
Ishiwa S, Sato M, Morisada N, Nishi K, Kanamori T, Okutsu M, Ogura M, Sako M, Kosuga M, Kamei K, Ito S, Nozu K, Iijima K, Ishikura K.
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Journal Title
Pediatric Nephrology
Volume: 34
Pages: 1457-1464
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical Characteristics of HNF1B-related Disorders in a Japanese Population2019
Author(s)
Nagano C, Morisada N, Nozu K, Kamei K, Tanaka R, Kanda S, Shiona S, Araki Y, Ohara S, Matsumura C, Kasahara K, Mori Y, Seo A, Miura K, Washiyama M, Sugimoto K, Harada R, Tazoe S, Kourakata H, Enseki M, Aotani D, Yamada T, Sakakibara N, Yamamura T, Minamikawa S, Ishikura K, Ito S, Hattori M, Iijima K
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Journal Title
Clin Exp Nephrol.
Volume: 23
Pages: 1119-1129
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 腎移植前精査中にHNF1B異常を同定した先天性腎尿路異常の1例2019
Author(s)
久富 隆太郎, 三浦 健一郎, 神田 祥一郎, 谷口 洋平, 長澤 武, 伴 英樹, 白井 陽子, 金子 直人, 薮内 智朗, 高木 陽子, 石塚 喜世伸, 秋岡 祐子, 原 太一, 森貞 直哉, 飯島 一誠, 服部 元史
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Journal Title
日本臨床腎移植学会雑誌
Volume: 7
Pages: 96-98
DOI
Peer Reviewed
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