Construction of infrastructure for genomic medicine in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08243
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 森貞 直哉 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (00389446)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 常染色体優性間質性腎疾患 / 嚢胞性腎疾患 / 慢性腎疾患 / 次世代シークエンサー

Outline of Annual Research Achievements

2020年度は常染色体優性間質性腎疾患（ADTKD）が疑われた16家系について、次世代シークエンサー（NGS）を用いた包括的腎疾患関連遺伝子解析を施行した。遺伝学的に診断できたのは6家系（37.5%）で、HNF1B（2家系2例）、MUC1（1家系2例）、REN、SEC61A1, PKD1（各1例）であった。MUC1、HNF1B、REN、SEC61A1はいずれも既知のADTKD関連遺伝子である。SEC61A1症例はこれまでに国内で確認されていないため慎重に評価する必要があるが、臨床像からは病因である可能性が高いと考えている。MUC1に異常によるADTKDは、MUC1遺伝子内のくり返し配列（VNTR）への1塩基挿入が発症原因であり、そのため従来のshort read型NGSでは遺伝子変異は同定できないとされていた。われわれはNGSを用いた包括的遺伝性腎疾患解析で既に２例のMUC1症例を同定しており、今回さらに1家系2例の診断を確定できたことで、従来型NGSでもADTKD-MUC1をスクリーニングできることが確実であることを示すことができた。本研究を通じてすべてのADTKD遺伝子異常を確認できたことから、わが国でのADTKD遺伝学的診断体制を確立することができた。
本研究期間（2018-2020年）に39家系のADTKD疑い症例の遺伝子解析を施行し、16家系で原因遺伝子が同定できた（診断率41.0%）。その間にBICC1やPKD1変異例がADTKDと同様の臨床像を呈しうることも示すことができた。また本研究機関中にADTKDに加えCAKUTやネフロン癆症例など合計で276家系の解析を施行し、132家系で診断を確定した（診断率47.8%）。包括的な慢性腎疾患（CKD）・嚢胞性腎疾患の遺伝子解析体制を構築することができたと考えた。

Research Products

• [Journal Article] Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease HNF1B With Maturity-Onset Diabetes of the Young: A Case Report With Kidney Biopsy (2021)
  • Author(s): Oba Yuki、Sawa Naoki、Mizuno Hiroki、Hoshino Junichi、Kinowaki Keiichi、Ohashi Kenichi、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Yamaguchi Yutaka、Ubara Yoshifumi
  • Journal Title: Kidney Medicine Volume: 3 Pages: 278～281
  • DOI: 10.1016/j.xkme.2020.10.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infantile spasms and early-onset progressive polycystic renal lesions associated with TSC2/PKD1 contiguous gene deletion syndrome (2021)
  • Author(s): Matsubara Yoshie、Akamine Satoshi、Chong Pin Fee、Kawakami Saori、Maehara Kenji、Kaku Yoshitsugu、Kurokawa Mari、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Kira Ryutaro
  • Journal Title: Seizure Volume: 86 Pages: 82～84
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2021.01.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bardet-Biedl Syndrome Caused by Skipping of <i>SCLT1</i> Complicated by Microvesicular Steatohepatitis (2020)
  • Author(s): Horiuchi Kentaro、Kogiso Tomomi、Sagawa Takaomi、Ito Taito、Taniai Makiko、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi、Morisada Naoya、Hashimoto Etsuko、Tokushige Katsutoshi
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 59 Pages: 2719～2724
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5045-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A woman with a dual genetic diagnosis of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease and KBG syndrome (2020)
  • Author(s): Tanaka Yu、Morisada Naoya、Suzuki Tomohiro、Ohashi Yoshitaka、Ye Ming Juan、Nozu Kandai、Tsuruta Satoru、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 10 Pages: 184～188
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00543-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome (2020)
  • Author(s): Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Omori Takashi、Sakakibara Nana、Aoto Yuya、Ishiko Shinya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Rossanti Rini、Ye Ming Juan、Nozu Yoshimi、Ishimori Shingo、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: Kidney International Volume: 98 Pages: 1605～1614
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.06.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of clinical and genetic characteristics between Dent disease 1 and Dent disease 2 (2020)
  • Author(s): Sakakibara Nana、Nagano China、Ishiko Shinya、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Shima Yuko、Nakanishi Koichi、Ishimori Shingo、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: Pediatric Nephrology Volume: 35 Pages: 2319～2326
  • DOI: 10.1007/s00467-020-04701-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case with somatic and germline mosaicism in COL4A5 detected by multiplex ligation-dependent probe amplification in X-linked Alport syndrome (2020)
  • Author(s): Aoto Yuya、Kise Tomoo、Nakanishi Koichi、Nagano China、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Ishiko Shinya、Sakakibara Nana、Shima Yuko、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 9 Pages: 431～436
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00503-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Poststreptococcal acute glomerulonephritis can be a risk factor for accelerating kidney dysfunction in Alport syndrome: a case experience (2020)
  • Author(s): Araki Yoshinori、Kawaguchi Azusa、Sakakibara Nana、Nagaoka Yoshinobu、Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 9 Pages: 418～422
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00498-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogenic evaluation of synonymous COL4A5 variants in X‐linked Alport syndrome using a minigene assay (2020)
  • Author(s): Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Nagano China、Sakakibara Nana、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Morisada Naoya、Ishiko Shinya、Aoto Yuya、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Rossanti Rini、Ishimori Shingo、Kaito Hiroshi、Matsuo Masafumi、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: Molecular Genetics & Genomic Medicine Volume: 8 Pages: e1342
  • DOI: 10.1002/mgg3.1342
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of an exon skipping therapy for X-linked Alport syndrome with truncating variants in COL4A5 (2020)
  • Author(s): Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Adachi Tomomi、Kanda Shoichiro、Morisada Naoya、Rossanti Rini、Ye Ming Juan、Nozu Yoshimi、Matsuo Masafumi、Kai Hirofumi、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Pages: 2777
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16605-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bardet?Biedl syndrome in two unrelated patients with identical compound heterozygous SCLT1 mutations (2020)
  • Author(s): Morisada Naoya、Hamada Riku、Miura Kenichiro、Ye Ming Juan、Nozu Kandai、Hattori Motoshi、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 9 Pages: 260～265
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00472-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Medullary Cystic Kidney Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis Caused by a Compound Heterozygous Mutation in <i>TTC21B</i> (2020)
  • Author(s): Hibino Satoshi、Morisada Naoya、Takeda Asami、Tanaka Kazuki、Nozu Kandai、Yamakawa Satoshi、Iijima Kazumoto、Fujita Naoya
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 59 Pages: 1735～1738
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4266-19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical and genetic variability of PAX2-related disorder in the Japanese population (2020)
  • Author(s): Rossanti Rini、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Kamei Koichi、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Fujimura Junya、Nagano China、Sakakibara Nana、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Ito Shuichi、Tanaka Ryojiro、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 65 Pages: 541～549
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0741-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms determining severity in patients with Pierson syndrome (2020)
  • Author(s): Minamikawa Shogo、Miwa Saori、Inagaki Tetsuji、Nishiyama Kei、Kaito Hiroshi、Ninchoji Takeshi、Yamamura Tomohiko、Nagano China、Sakakibara Nana、Ishimori Shingo、Hara Shigeo、Nagata Michio、Shima Yuko、Nakanishi Koichi、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 65 Pages: 355～362
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0715-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expanding the phenotype of Bardet?Biedl syndrome: Newly diagnosed sibling cases (2020)
  • Author(s): Aizawa Tomomi、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Tandai Satoru、Tanaka Hiroshi
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 62 Pages: 101～103
  • DOI: 10.1111/ped.14066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inherited salt‐losing tubulopathy: An old condition but a new category of tubulopathy (2020)
  • Author(s): Nozu Kandai、Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Ishikura Kenji、Hamada Riku、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 62 Pages: 428～437
  • DOI: 10.1111/ped.14089
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 千葉市3歳児検尿・腎エコー有所見者より発見された慢性腎臓病(CKD)と腎機能予後について (2021)
  • Author(s): 松村千恵子, 菅谷雅人, 升田真依, 小林雅代, 鵜野裕一, 金本勝義, 久野正貴, 松野大輔, 本間澄恵, 大嶋寛子, 福田亜純, 岡田絵里, 森貞直哉, 野津寛大, 末廣真美子, 山口淳．
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 小児腎領域の希少・難治性疾患の発見時期および契機に関する全国調査研究 (2021)
  • Author(s): 濱田陸, 濱崎祐子, 上村治, 服部元史, 中西浩一, 丸山彰一, 伊藤秀一, 森貞直哉, 野津寛大, 張田豊, 原田涼子, 金子徹治, 本田雅敬, 石倉健司
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] BOR症候群との鑑別に苦慮したTownes-Brocks症候群 (2021)
  • Author(s): 内田奈生, 菊池敦生, 高橋俊成, 松木琢磨, 菅原典子, 熊谷直憲, 藤原幾磨, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠, 呉繁夫
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 常染色体優性間質性腎疾患(ADTKD)の原因遺伝子と臨床像 ネフロン癆との比較 (2021)
  • Author(s): 森貞直哉, 岡田絵里, 今澤俊之, 野津寛大, 飯島一誠．
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 妊娠中期に一過性羊水過少を呈したPAX2変異症例 (2021)
  • Author(s): 梶保祐子, 神田祥一郎, 張田豊, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠, 岡明
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 出生時より腎嚢胞を認め遺伝子診断を行い10歳で末期腎不全となった常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の女児 (2021)
  • Author(s): 荒木義則, 河口亜津彩, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠
  • Organizer: 第55回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] CEP104複合ヘテロ接合性バリアントによるJoubert症候群関連疾患の1例 (2020)
  • Author(s): 田中悠、森貞直哉、小林由典、鶴田悟、野津寛大、飯島一誠
  • Organizer: 第65回日本人類遺伝学会
• [Presentation] SALL1変異例の遺伝型と臨床像の検討. (2020)
  • Author(s): 森貞直哉，野津寛大，飯島一誠
  • Organizer: 第65回日本人類遺伝学会
• [Presentation] 小児腎疾患の遺伝カウンセリング (2020)
  • Author(s): 森貞直哉
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会
• [Presentation] わが国における常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)の遺伝型と臨床像 (2020)
  • Author(s): 森貞直哉、野津寛大、中西浩一, 飯島一誠
  • Organizer: 第123回日本小児科学会学術集会
• [Book] 遺伝性甲状腺疾患のすべて (2021)
  • Author(s): 深田修司（共著 森貞直哉）
  • Total Pages: 408
  • Publisher: 日本医事新報社
  • ISBN: 978-4-7849-5985-3