2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapies for diabetic nephropathy based on the maintenance of differentiation in podocytes
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18K08254
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
和田 健彦 東海大学, 医学部, 准教授 (90447409)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深川 雅史 東海大学, 医学部, 教授 (00211516)
豊田 雅夫 東海大学, 医学部, 准教授 (00349383)
澤田 佳一郎 東海大学, 医学部, 客員講師 (10420952)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糸球体足細胞 / 活性型ビタミンD / 細胞周期 / 糖尿病性腎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、糖尿病を代表とする代謝性ストレスを中心とした足細胞障害性ストレスに対して、ビタミンDが最終分化段階を維持することを通じて保護作用を発揮するとの仮説を検証し、その機序を明らかにすることを目的として実験を進めた。in vivoでの検討においてparicalcitolがストレプトゾトシン糖尿病マウスにおけるアルブミン尿を抑制することを観察したのを端緒に、病理組織学的に糖尿病マウスにおける足細胞関連蛋白の発現低下およびparicalcitol投与マウスにおける発現量保持を観察し、その定量化を行った。また、その機序を分子レベルで解明するために、分化条件下で培養した温度感受性不死化マウス足細胞を用いてin vitroでの検討を行った。細胞障害性ストレスとしてTGF-β1や lipopolysacchalide (LPS)を、一方でvehicleまたは活性型ビタミンDを同様に添加し、足細胞における 細胞周期調節蛋白の発現や、細胞骨格の変化について検討を行った。上記ストレス下では足細胞における細胞骨格の変化が認められたが、活性型ビタミンD存在下ではその変化が抑制されること、ストレスと関連したmigrationの変化を活性型ビタミンDが抑制することが観察された。また、細胞周期調節蛋白のうちp21などいくつかの分子でTGF-β1存在下で発現の変化が認められ、活性型ビタミンDはその変化を抑制する方向に作用することを見出した。興味深いことに、培養足細胞におけるビタミンD受容体発現は活性型ビタミンDの存在下で増強されることが観察され、何らかのポジティブ・フィードバック機構の存在が想定された。
以上の結果から、糸球体硬化の進行抑制にビタミンD受容体シグナルが細胞の分化状態の変化を介して足細胞障害進行を抑制することによって関与し得ることに関して、分子レベルのエビデンスを提示できたと考えている。
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Research Products
(10 results)
