2021 Fiscal Year Annual Research Report
The role of immune editing in malignant melanoma and its therapeutic targeting
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18K08276
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
村上 孝 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00326852)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀内 大 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (30608906)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | メラノーマ / 腫瘍免疫 / 細胞死 / 細菌 / アジュバント性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性黒色腫（メラノーマ）は免疫原性を持つ一方、その進展過程で特異な免疫逃避能とともに様々な治療に対する抵抗性を獲得する。特に腫瘍排除に至らなかった免疫活性化は、免疫編集の結果、腫瘍に免疫逃避能を付与し（抗腫瘍免疫反応の「負の側面」）、腫瘍内の間質形成や浸潤・転移を促進することが考えられる。本研究ではBRaf(CA)Pten(loxP)Tyr::CreERT2マウスを用い、タモキシフェン誘導型メラノーマ自然発症モデルを構築することができた。これまでに所属リンパ節よりも腫瘍形成部位局所にメラノーマ抗原gp100（テトラマー）応答性CD8陽性Tリンパ球(CTL)が多く含まれていたことから、腫瘍形成促進時にはすでに免疫応答性が低いことが考えられた。一方、マウス個体数確保の問題（昨年度）から、C57BL/6マウスへの移植可能なB16F10細胞の系に切り替え、細菌ベクターを用いた嫌気性腫瘍微小環境修飾による免疫応答性を解析してきた。その結果、in vitroでの細菌ベクターを介したB16F10細胞の細胞変性・細胞死は、これまでに観察されてきた殺細胞性抗がん薬治療で観察される腫瘍免疫応答よりも顕著な免疫増強効果が見出された。さらに動物実験結果でもin vivoでの腫瘍特異的CTL誘導に加え抗B16F10細胞抗体が上昇することも分かった。細菌ベクターに感染したB16F10細胞はマクロファーシRAW264.7細胞の貪食刺激となることや樹状細胞刺激に至ることから、担がん宿主における強力な免疫応答起点になることが示された。これら結果は、腫瘍細胞の免疫原性修飾となる変性刺激条件が存在し、それが宿主免疫応答と免疫逃避の分岐点になることを想起させるものであった。さらに宿主がん免疫応答を惹起するためには、がん細胞の抗原性に加え十分なアジュバント性を併せ持つことが重要となることが考えらえた。
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