Innovation of new methods rejuvenating lymphopoietic activity in aged hematopoietic stem cells

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08355
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60403200)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) [Withdrawn] ; 土居 由貴子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60722288) ; 上田 智朗 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60747517) ; 新開 泰宏 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70791614) ; 小澤 孝幸 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90815474)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 造血幹細胞 / 老化 / クロマチン構造調節蛋白

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究で我々は、造血幹細胞がリンパ球を生み出す初期過程において、核クロマチン構造調節蛋白Special AT-rich sequence binding protein 1 (SATB1)が重要な役割を果たしていること、SATB1の発現量の低下が造血幹細胞の老化に関与していることを見出した。これらの知見を基盤として研究を展開し、独自に作製した遺伝子改変マウス（SATB1レポーターマウス）を用いて解析を行った。初年度から2年間の研究で、SATB1の片アリルに蛍光色素tomato遺伝子を導入したSATB1レポーターマウス作製し、生体内のSATB1 の発現を正確にモニタリングできる実験系を確立した。このマウスにおいて造血幹細胞分画をSATB1の発現量に基づいて細分化し、単細胞レベルでの移植実験を行った結果、SATB1を高発現する造血幹細胞の方が、リンパ球系細胞の産生能力のみならず長期造血再構築能力も高いことが分かった。最終年度の研究では、SATB1レポーターマウスを2年以上飼育し、加齢とともにSATB1-tomatoの発現がどのように変化していくかを、造血幹細胞関連抗原や分化抗原の発現量とともに評価した。また、老齢のSATB1-tomatoレポーターマウスの骨髄から造血幹細胞を分離し、発現遺伝子のプロファイルを解析するとともに、SATB1の発現量を上昇させる分子の探索を行った。その結果、培養液中への添加によって老化した造血幹細胞のSATB1発現を高める候補分子として、retinoic acid, vitamin D3, TGF阻害剤, TNF阻害剤を見出した。また、老齢SATB1-tomatoレポーターマウスの解析では、SATB１遺伝子の半欠損によると思われる腫瘍発生を観察した。

Research Products

• [Journal Article] Graft-versus-host disease develops in mice transplanted with lymphocyte-depleted bone marrow cells from signal-transducing adaptor protein-2 transgenic mice (2021)
  • Author(s): Saito Hideaki、Ichii Michiko、Toda Jun、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Saitoh Kodai、Tanimura Akira、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Matsuda Tadashi、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru、Hosen Naoki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 537 Pages: 118～124
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.080
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Daisuke Okuzaki, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Takayuki Ozawa, Ritsuko Nakai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura, Naoki Hosen
  • Journal Title: Stem Cells Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1002/stem.3348
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • Author(s): Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 218 Pages: in press
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enterococcus: A Predictor of Ravaged Microbiota and Poor Prognosis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2020)
  • Author(s): Kusakabe Shinsuke、Fukushima Kentaro、Yokota Takafumi、Hino Akihisa、Fujita Jiro、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Shibayama Hirohiko、Kanakura Yuzuru
  • Journal Title: Biology of Blood and Marrow Transplantation Volume: 26 Pages: 1028～1033
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.01.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ectonucleotidase CD39 is highly expressed on ATLL cells and is responsible for their immunosuppressive function (2020)
  • Author(s): Nagate Yasuhiro、Ezoe Sachiko、Fujita Jiro、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Ishibashi Tomohiko、Ichii Michiko、Tanimura Akira、Kurashige Masako、Morii Eiichi、Fukushima Takuya、Suehiro Youko、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru
  • Journal Title: Leukemia Volume: 35 Pages: 107～118
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0788-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Signal-transducing adapter protein-1 is required for maintenance of leukemic stem cells in CML (2020)
  • Author(s): Toda Jun、Ichii Michiko、Oritani Kenji、Shibayama Hirohiko、Tanimura Akira、Saito Hideaki、Yokota Takafumi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Matsuda Tadashi、Hosen Naoki、Kanakura Yuzuru
  • Journal Title: Oncogene Volume: 39 Pages: 5601～5615
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01387-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] リンパ球初期分化 (2020)
  • Author(s): 横田貴史
  • Organizer: 日本血液学会
  • Invited
• [Presentation] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. (2020)
  • Author(s): Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Daisuke Okuzaki, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Takayuki Ozawa, Ritsuko Nakai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura, Naoki Hosen
  • Organizer: 日本血液学会
• [Presentation] Special AT-Rich Sequence Binding Protein 1 Is Involved in Function of B Cell’s Antigen Presentation (2020)
  • Author(s): Takayuki Ozawa, Takafumi Yokota, Ritsuko Nakai, Yasuhiro Shingai, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Hirohiko Shibayama, Naoki Hosen
  • Organizer: 日本血液学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] ミトコンドリアのリンパ器官への移植およびそのための組成物 (2020)
  • Inventor(s): 横田貴史、菅沼正司、山田勇磨
  • Industrial Property Rights Holder: 菅沼正司
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: K20190210