Mechanism of development of cardiac allograft vasculopathy following heart transplantation using genetically engineered MHC-defined miniature swine.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08544
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 関島 光裕 鹿児島大学, 医用ミニブタ・先端医療開発研究センター, 特任助教 (20568589)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 和彦 鹿児島大学, 総合科学域総合研究学系, 教授 (40241103) [Withdrawn] ; 佐原 寿史 鹿児島大学, 総合科学域総合研究学系, 准教授 (90452333) ; 岩永 健裕 鹿児島大学, 医用ミニブタ・先端医療開発研究センター, 特任助教 (40518916)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 移植・再生医療 / 移植心冠動脈病変 / 心移植 / MHC / ヒトアポリポ蛋白(a) / 動脈硬化モデルミニブタ / 加齢 / 自然免疫

Outline of Annual Research Achievements

移植心冠動脈病変（Cardiac allograft vasculopathy: CAV）は慢性期心機能低下に大きな影響を与え生命予後に直結するため、病変進展機序の解明と治療戦略の開発は最重要課題である。本研究では、移植免疫に重要な組織適合性抗原（MHC）が確立したクラウン系ミニブタの遺伝子改変により開発した動脈硬化モデルミニブタを用いた実験を通じて、免疫学的因子（自然免疫や獲得免疫）あるいは非免疫学的因子（動脈硬化や加齢に伴う変化）が複雑に絡むCAV発症機序の解明をはかることを目的とした。

これまでに、若い個体を使用したMHC心移植モデルでは、CAVの進展は認められない一方で、MHC不適合間移植では、術後2か月以内に強い拒絶反応が生ずるため、CAVの発症や進展を評価することが困難であることが判明し、36か月以上の加齢個体あるいは動脈硬化モデルミニブタを用いたMHC適合移植モデルでの移植実験によって、免疫学的因子の関与が少ない条件でCAV進展の評価を行うことが重要であると考え、今年度の実験を計画していた。しかし供給体制の問題から、遺伝子改変ミニブタを移植実験に用いるのは困難な状況が続いた。そこで代案として、通常の高月齢（36か月以上）ミニブタと、食餌によって動脈硬化を誘発するモデルを用いて、大動脈や冠動脈の動脈硬化病変の差異を評価し、動脈硬化モデルとして適切な実験動物を確立し、その動物を使用することによってCAV進展評価を行う方針とした。この結果、食餌によって誘発される動脈硬化病変は、高月齢ブタで観察される動脈硬化病変に類似していることが明らかとなり、今後は移植実験に用いる動脈硬化動物あるいは動脈硬化誘発動物を確実に確保することが可能と考えられ、この動物を使用して研究目的を達成するための移植実験実施をはかる。