IFALDの病態解明に基づく大建中湯を用いた新規治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08578
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (10614638) ; 山田 和歌 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 特任助教 (20457659) ; 川野 孝文 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40457651) [Withdrawn] ; 加治 建 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任教授 (50315420) ; 中目 和彦 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (70448570) ; 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523) [Withdrawn] ; 向井 基 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80468024) ; 山田 耕嗣 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (80528042) ; 桝屋 隆太 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, その他 (90448572) [Withdrawn] ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (70614642)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 短腸症候群 / IFALD / 大建中湯 / 長期絶食 / TPN

Outline of Annual Research Achievements

小児外科疾患である多発小腸閉鎖や中腸軸捻転、壊死性腸炎等により大量小腸切除を余儀なくされた短腸症候群患児らは、長期絶食下での完全静脈栄養(TPN)による術後管理が必要になる。TPN管理下におかれた患児では腸管不全関連肝障害(IFALD)を発症し、予後に大きな影響を与えることがあるが、IFALDの発症に関しては全体が明らかにされていない。一方、大建中湯は、一般的にイレウスの治療に用いられている漢方薬で、近年その下部消化管運動促進作用以外に、血流増加作用と炎症性サイトカインの抑制に働くことが示されつつある。本研究では消化管に様々な効果的作用をもつ大建中湯を用いて、短腸症候群モデルラットにより短腸症候群・長期絶食におけるIFALDの発症機序を明らかにするとともに、IFALDの予防的治療法を開発することを目的とする。
7週齢の雄性SDラットを本研究のモデル動物とし、ヒトの平均寿命と68歳(WHO2012）ラットの平均寿命は725日を比較検討しヒトの約１年間に相当する14日間をモデルラットの長期絶食期間として設定し観察を行う。モデルラットの作成は、吸入麻酔下に右外頸静脈から右上大静脈起始部に中心静脈カテーテルを留置し、皮下を通して背部に導出し頸静脈栄養ルートを確保する方法で行う。大建中湯は、日局カンキョウ、日局サンショウ、日局ニンジンの乾燥エキスが5：2：3の比率で配合されているツムラ大建中湯エキス顆粒(株式会社ツムラ)を用いることとした。ヒトに対し使用される大建中湯の量は一般的に15gであるため、成人体重50kgで換算し1日投与量を0.3g/kgとして、胃内に投与する。Control群には同量の乳糖を投与する。14日間飼育した後、様々な項目で評価を行う。
本年は、胃内への大建中湯の投与方法を確立するべく、実験手技の検討と実施を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当研究における短腸症候群モデルラットは、中心静脈栄養用のカテーテルが留置された状態となっている。昨年にも増して実験手技を確立できているので、中心静脈カテーテルの留置は容易であるものの、胃内に確実に大建中湯を投与するのに難航した。既存の固定具や拘束具が使用できないためにカテーテルが留置された状態のラットを捕縛するのが特に難しく、強引な胃内への大建中湯投与を行うとカテーテルが抜去されてしまう恐れがあることが判明した。先行研究で病理組織学的に大建中湯投与モデルでIFALD発症が抑制できる傾向がみられ、同様に小腸粘膜の萎縮も改善できる傾向がみられるものの、より確実に大建中湯が胃内へ投与されていることを指し示すモデルを確立するよう、実験手技の見直しが必要である。

Strategy for Future Research Activity

捕縛してもカテーテルが留置され続けるよう、より確実なカテーテル留置術となるよう実験手技を見直す。また、大建中湯の成分を解析し直し、同成分の静脈内投与でも胃内投与と同等の効果が得られないか、検討する。

Research Products

• [Journal Article] Novel effect of glucagon-like peptide-2 for hepatocellular injury in a parenterally fed rat model of short bowel syndrome. (2019)
  • Author(s): Yano K, Kaji T, Onishi S, Machigashira S, Nagai T, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Muto M, Nakame K, Mukai M, Ieiri S.
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 35 Pages: 1345-1351
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04560-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microvascular proliferation of the portal vein branches in the liver of biliary atresia patients at Kasai operation is associated with a better long-term clinical outcome. (2019)
  • Author(s): Harumatsu T, Muraji T, Masuya R, Ohtani H, Nagai T, Yano K, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Matsukubo M, Muto M, Kaji T, Ieiri S.
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 35 Pages: 1437-1441
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04579-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The change over time in the postoperative bowel function in male anorectal malformation patients who underwent sacroperineal anorectoplasty and sacroabdominoperineal anorectoplasty. (2019)
  • Author(s): Harumatsu T, Murakami M, Yano K, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Masuya R, Kawano T, Machigashira S, Nakame K, Mukai M, Kaji T, Ieiri S.
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 35 Pages: 1109-1114
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04540-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The impact of morphological affect for the liver and the small bowel induced by massive bowel resection in rat model (2019)
  • Author(s): Onishi S, Kaji T, Machigashira S, Yano K, Harumatsu T, Baba T, Yamada K, Yamada W, Masuya R, Nakame K, Ieiri S.
  • Organizer: 32nd International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel effect of glucagon-like peptide-2 for hepatocellular injury in a parenterally-fed rat model of short bowel syndrome. (2019)
  • Author(s): Yano K, Kaji T, Onishi S, Machigashira S, Murakami M, Baba T, Harumatsu T, Yamada K, Masuya R, Kawano T, Nakame K, Mukai M, Ieiri S.
  • Organizer: The 52nd Pacific Association of Pediatric Surgeons combined meeting(PAPS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel effect of glucagon-like peptide-2 for hepatocellular injury in a parenterally-fed rat model of short bowel syndrome. (2019)
  • Author(s): Yano K, Kaji T, Onishi S, Machigashira S, Nagai T, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Muto M, Nakame K, Mukai M, Ieiri S
  • Organizer: 32nd International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2019)
  • Author(s): 矢野圭輔、加治 建、大西 峻、町頭成郎、村上雅一、馬場徳朗、春松敏夫、山田耕嗣、山田和歌、桝屋隆太、中目和彦、向井 基、家入里志
  • Organizer: 第56回日本外科代謝栄養学会