2018 Fiscal Year Research-status Report
New predictive markers of effectiveness of neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer by analyzing tumor angiogenesis
| Project/Area Number |
18K08583
|
|---|
| Research Institution | Nippon Medical School |
|---|
Principal Investigator |
武井 寛幸 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40261846)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂谷 貴司 日本医科大学, 医学部, 教授 (50431903)
瀧澤 俊広 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (90271220)
栗田 智子 日本医科大学, 医学部, 講師 (70619204)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 乳癌 / 術前内分泌療法 / 血管新生 / Ki67標識率 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
後ろ向き研究として、術前内分泌療法（NET）が施行された症例を日本医科大学付属病院乳腺科の手術症例から抽出した。
2014年1月から2019年3月までにNET後に手術が施行された患者は29人、32症例（両側多発症例1人、片側多発1人を含む）であった。治療開始時年齢は26-75歳（中央値56歳）。臨床的腫瘍径はT1が11症例、T2が18症例、Tisが3症例であった。臨床的リンパ節転移は全例が陰性であった。NETの内容はアロマターゼ阻害薬が10症例、タモキシフェンが9症例、タモキシフェン＋LHRHアナログが13症例、治療期間は39～3986日（中央値218日）であった。臨床的治療効果は27症例で縮小（うち2症例で新規病変の出現）、3症例で縮小→増大、2症例で増大が認められた。手術術式は乳房全切除術が14症例、乳房部分切除術が18症例であった。病理学的完全奏効が1症例に認められた。リンパ節転移は7症例に認められた。NET後の増殖能のマーカーであるKi67標識率は5%以下が16例、15%以下が7例、16%以上が7例であった。また、血管新生との関連性も示唆されるリンパ管侵襲および静脈侵襲については、前者のみ陽性が6症例、後者のみ陽性が4症例、両者ともに陽性が4症例であった。
NETの効果の指標としてKi67標識率の上記の区分の妥当性を検討した。NET後のKi67標識率は臨床的腫瘍縮小の有無(P<0.05)、リンパ節転移の有無(P<0.05)、リンパ管侵襲の有無(P<0.05)と有意な関連性を示した。しかし、閉経前後、治療レジメン、治療前腫瘍径、治療後静脈侵襲の有無、治療後のKi67標識率の低下の有無とは有意な関連性を示さなかった。以上より、NET後のKi67標識率として、5%以下、6-15%、16%以上の3群の分類は、腫瘍縮小と関連し、さらに手術後の生存率の予測を可能にすることが示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
NETの効果予測因子を同定するため本研究では血管新生因子に着目したが、その検討の前段階でNETの効果の定義が必要である。臨床的には腫瘍径の縮小であり、さらに良好な生存率と関連性を有することが望ましい。
生存率との関連性を検討した過去の研究によると、NET後の腫瘍径、リンパ節転移、エストロゲン受容体に加え、Ki67標識率を2.7%以下、2.8-7.3%、7.4-19.7%、19.8%以上という細かく分類することで生存率の予測が可能となることが示されている。一方、生存率予測のツールであるPredictは、Ki67標識率のカットオフを15%に設定している。以上より、本研究では病理診断医による実際の評価に即してKi67標識率を5%以下、6-15%、16%以上の3群に分類した。この分類が腫瘍縮小および生存率と関連性を有している可能性が示され、重要な研究結果であると考えられた。
ただし、倫理審査委員会での承認が得られておらず、その結果、血管新生関連因子（超音波ドプラ法による波形解析を含む）とKi67標識率との関連性の解析がなされておらず、研究の進捗状況として遅れていると判断される。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究初年度において、NETの効果を反映する指標として治療後のKi67標識率が有用であることが示された。今後、新しい効果予測因子として血管新生関連因子（超音波ドプラ法による血流波形を含む）とKi67標識率との関連性を解析する。そのために倫理審査委員会の承認を得ることを早急に推進する。
後ろ向き研究および前向き研究として、倫理審査委員会での承認後、VEFG、PD-ECGF/TP、MMP、CD31、CD34などの分子の発現を、NET前・後の血液および腫瘍組織において、免疫組織化学染色による蛋白レベル、real-time PCRによるmRNAレベルで解析する。さらに、MMPを標的とするmicroRNA（miR-29c-3pなど）の発現を血液および腫瘍組織においてreal-time PCRで解析する。前向き研究として、倫理審査委員会での承認後、患者さんからのインフォームドコンセントを取得後、NET前および治療後経時的に超音波ドプラ法による腫瘍内血流波形の変化を検討する。
|
| Causes of Carryover |
研究の実施において、倫理審査委員会での承認が得られていないため、血管新生関連因子の解析を進めることができず、これらの研究に関する抗体購入などの費用を支出できなかったためである。
倫理審査委員会の承認後、早急に解析を始める予定であり、それにより予算の執行が可能となる見込みである。
|
Research Products
(2 results)
