肝細胞癌の脈管侵襲における脂質メディエーター分子機構の解明と臨床的意義

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08672
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 廣瀬 雄己 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (10737365)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918) ; 中島 真人 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (60588250) ; 油座 築 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (00745565) ; 坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70447605) ; 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010) ; 亀山 仁史 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40626420) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / 脈管侵襲 / スフィンゴ脂質 / S1P / 抗がん剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

肝細胞癌において脈管侵襲は重要な予後規定因子である。応募者らは、「癌細胞内で産生された脂質メディエーターであるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）が血管・リンパ管新生形成を促進し、癌の浸潤・転移に寄与している」ことを基礎実験で解明してきた。しかし、生体内でのS1Pの癌に対する作用機序や臨床的意義は未解明である。本研究の目的は、「肝細胞癌の脈管侵襲におけるS1PとS1P産生責任酵素（SphK1）の分子機構を解明し、その臨床的意義を明らかにして、新たな治療法開発への研究基盤を確立すること」である。本研究では、SphK1ノックアウト細胞株/マウスを駆使して肝細胞癌の脈管侵襲におけるS1P分子機構を解明し（課題研究Ａ）、肝細胞癌の薬剤耐性におけるS1P分子機構の解明およびS1P標的治療の検証を行い（課題研究Ｂ）、肝細胞癌患者の臨床検体における免疫組織化学でのSphK1発現およびS1Pを含むリピドミクス解析結果と臨床データとの関連を検証する（課題研究Ｃ）。
平成30年度は、肝細胞癌外科切除例のリピドミクス解析を行い、S1P、前駆体であるスフィンゴシンやセラミドの含有量を測定できた。癌部と非癌部肝組織でのこれらスフィンゴ脂質濃度を比較し、癌部において非癌部よりも高発現していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成30年度は、課題研究C：「肝細胞癌患者の外科切除標本におけるS1Pの臨床的意義」における「前向きに集めた肝細胞癌外科切除標本におけるS1Pの臨床的意義」について解析を行った。癌部と非癌部肝組織でのこれらスフィンゴ脂質濃度を比較し、癌部において非癌部よりも高発現していることを明らかにした。現在、The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの解析を行い、スフィンゴリン脂質代謝酵素の発現データと臨床情報の比較解析中である。

Strategy for Future Research Activity

The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの解析を行い、スフィンゴリン脂質代謝酵素の発現データと臨床情報の比較から、肝細胞癌における脂質メディエーターの臨床的意義を解析中である。また、課題研究A「肝細胞癌の脈管侵襲におけるS1P分子機構の解明（細胞・動物実験）」、課題研究B「肝細胞癌の薬剤耐性におけるS1P分子機構の解明（細胞実験）」の基礎的研究も推進する。

Causes of Carryover

翌年分として請求した助成金と合わせて、採取した検体の保存・追加解析にかかる費用や、基礎実験に必要な物品購入にあてる予定である。また、国内・国際学会での発表のための費用、論文作成や投稿費用にあてる予定である。

Research Products

• [Presentation] 肝細胞癌患者における脂質メディエーター・スフィンゴシン-1-リン酸及びセラミドの定量とその意義 (2018)
  • Author(s): 永橋 昌幸, 廣瀬 雄己, 三浦 宏平, 油座 築, 相馬 大輝, 安藤 拓也, 峠 弘治, 石川 博輔, 堅田 朋大, 坂田 純, 小林 隆, 中島 真人, 羽入 隆晃, 市川 寛, 石川 卓, 島田 能史, 亀山 仁史, 高部 和明, 若井 俊文
  • Organizer: 日本外科学会定期学術集会