Islet Cell Growth Factors Focusing on Endocrine-External Secretory Linkage and Their Therapeutic Application

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08677
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20452352)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長井 和之 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (30567871) ; 上本 伸二 滋賀医科大学, 医学部, 学長 (40252449)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 内外分泌連関 / PDX1 / 膵発生

Outline of Annual Research Achievements

胎生期臓器形成において、内分泌細胞と外分泌細胞はほぼ同時に発生することから、両者の間には何らかのクロストークがあると考えられてきたが、長らくその証明には至ってない。前年までに、クロストークを担う新規因子を更に探索しケモカインCCL5を候補因子として見出した外分泌由来の因子CCL5は成体内分泌細胞（β細胞）の増殖を制御できる因子であることが検証している。本年は補助期間を延長し、膵外分泌由来のCCL5が胎生期内分泌細胞の増殖を制御しているか検証を行った。胎生16日の野生型マウスから膵臓を摘出し、CCL5 signalを阻害すると、β細胞の増殖が低下した。また、先のCCL5発現パターン解析から、CCL5は外分泌細胞のPdx1と発現パターンが似通っていたため、CCL5の発現はPdx1の制御を受けると予想した。それに一致して、胎生期外分泌細胞特異的Pdx1ノックアウトではCCL5発現が著名に低下していた。我々の先行研究のPdx1のloss of function実験で、Pdx1 ノックアウトにより外分泌由来因子TFF2が発現減弱し、β細胞がアポトーシスを起こすことを示したが、一方でβ細胞の増殖が低下した理由は未解明であった。胎生16日の外分泌細胞特異的Pdx1ノックアウト膵臓にCCL5を添加して培養するとβ細胞の増殖が野生型と同等まで回復し、さらにCCL5 受容体(GPR75)阻害剤も追加で添加するとそのrescue効果は減弱した。つまり外分泌由来のCCL5はβ細胞のGPR75受容体を通してβ細胞増殖を促進していることが示唆された。