2020 Fiscal Year Final Research Report

Linker-phosphorylated SMAD2 induces resistance to tyrosine kinase inhibition in EGFR-mutated lung adenocarcinoma

Research Project

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Project/Area Number	18K08801
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	Makino Yojiro 東京医科大学, 医学部, 助教 (70421047)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	真村瑞子東京医科大学, 医学部, 兼任教授 (60400686) 尹晶煥東京医科大学, 医学部, 兼任助教 (30748885) 裴恩真東京医科大学, 医学部, 兼任助教 (40773388) 大平達夫東京医科大学, 医学部, 教授 (40317847) 池田徳彦東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70246205)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	非小細胞肺癌 / EGFR-TKI抵抗性 / TGF-β / IL-6 / SMAD / リンカーリン酸化
Outline of Final Research Achievements	We found that stimulation with interleukin 6, a protein induced by inflammation of the tumor microenvironment, induces drug resistance to tyrosine kinase inhibition in EGFR-mutated lung adenocarcinoma via linker-phosphorylated SMAD2, a substance that transmit intracellular signals. It was clarified that the effect of EGFR inhibitors can be predicted. This result suggests that examining the linker phosphorylation status of SMAD2 in lung cancer tissue before treatment may be a biomarker for predicting the therapeutic effect of EGFR inhibitors, and that anti-inflammatory drugs or IL-6 inhibitors may provide longer therapeutic effects of EGFR inhibitors. Furthermore, it may lead to the elucidation of the unknown resistance mechanism of EGFR inhibitors, which is a problem in actual clinical practice.
Free Research Field	呼吸器外科
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究は治療前の肺癌組織のSMAD2のリンカーリン酸化状態の測定がEGFR-TKIの薬剤治療効果を予測するバイオマーカーとなり得る可能性を示唆している。また実臨床でより問題となっているのはEGFR-TKIの獲得耐性だが、その30%程度は二次的遺伝子変異によらない未知のメカニズムである。この一部は癌微小環境の炎症の影響が示唆されており、多様な機能を有する炎症性サイトカインであるTGF-βとIL-6によるEGFR-TKI抵抗性誘導の解明が未知の獲得耐性メカニズムの解明につながる可能性がある。さらにSMAD2のリンカーリン酸化の抑制がEGFR-TKI耐性を予防する治療戦略につながる可能性がある。