2019 Fiscal Year Research-status Report
Molecular mechanisms and target therapy of vessel co-option and mimicry for glioblastoma
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18K08987
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
高野 晋吾 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50292553)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 幸成 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (00571811)
山下 年晴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | glioblastoma / anti-angiogenesis / vascular co-option / vasculogenic mimicry / bevacizumab |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】今年度前半は血管co-optionの分子機構の解明とその分子標的治療を目的とした。膠芽腫細胞と血管内皮細胞を用いたin vitroでの血管co-optionモデルの開発を目指した。後半には、膠芽腫摘出組織の３つの時期（Bevacizumabの未使用時、使用直後、不応時）の標本を使い、血管co-optionとmimicryの程度を評価した。
【対象・方法・結果１】血管co-optionのin vitro モデルの開発:血管内皮細胞（HUVEC）のゲル内3D培養と膠芽腫細胞U87-MGの共培養により、HUVECは24時間でゲル内にtubeを形成し、U87-MGは血管tubeに寄り添うように侵入した。その侵入がconnexin43阻害剤およびSDF-1阻害剤で抑制された。
【対象・方法・結果２】初発膠芽腫でneoadjuvant Bevacizumab治療後摘出組織5例および同一例がBev持続使用後腫瘍増大で死亡したautopsy5例、およびBev未使用14例で評価した。Bevが有効であった群では、未使用群に比べて血管密度は低下していたが、co-option及びmimicryとも変わりはなかった。一方、Bevが不応性になったR群では、血管密度は低下を維持しているが、co-option及びmimicryともに他群よい増加していた。
【考察・結論】膠芽腫の血管新生抑制療法の標的として、血管co-optionとmimicryの重要性を実際のBevacizumab不応例でも検出できた。各機構のin vitroモデルが開発され、標的分子も判明してきた。次年度は、in vivoモデル、特にBevacizumab不応例モデルを用いて、血管co-optionとmimicryを標的とした腫瘍の増殖抑制に繋がる効果的な分子標的治療の時期、組み合わせを探索する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに進んでいる。成果は学会発表を行った。次年度以降の結果と合わせて論文化する。
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| Strategy for Future Research Activity |
膠芽腫の血管新生抑制療法の標的として、血管co-optionとmimicryの重要性を実際のBevacizumab不応例でも検出できた。各機構のin vitroモデルが開発され、標的分子も判明してきた。今後は、in vivoモデル、特にBevacizumab不応例モデルを用いて、血管co-optionとmimicryを標的とした腫瘍の増殖抑制に繋がる効果的な分子標的治療の時期、組み合わせを探索する。
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| Causes of Carryover |
今年度の研究がこれまでの研究室の物品や試薬で行うことができたため。
今年度はヒトの臨床サンプルでのbevacizumab不応例の病理学的検査を追加で行ったため、予定していた動物実験が行えなかった。動物実験に使用する費用が次年度に持ち越された。
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