Molecular mechanisms and target therapy of vessel co-option and mimicry for glioblastoma

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08987
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高野 晋吾 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (50292553)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 幸成 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (00571811) ; 山下 年晴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膠芽腫 / 血管co-option / 血管mimicry / 低酸素領域 / 血管新生抑制療法

Outline of Annual Research Achievements

膠芽腫の血管新生抑制の抵抗性の克服には、bevacizumabで抑制できない血管新生の中でvasculogenic mimicry: VM)とVascular co-optionの抑制が重要 である。【膠芽腫におけるVM】頻度は検討した14症例全症例でみられ、平均205個の血管を観察し、VMは平均4.2%にみられた。Chetominは低酸素状態でU87-MGの管腔形成)in vitro
VM モデル）を 10nMで70%抑制した。脳内移植モデルではchetomin投与群で腫瘍サイズと血管密度は非投与群と変わりはなかったが、VM頻度は減少する傾向がみられた。 Chetominは膠芽腫のHIF-1α発現を抑制するだけでなく、VMを抑制することから、VEGF抑制療法と合わせた治療への応用が期待される。【膠芽腫におけるco-option】検討した14症例全例で腫瘍辺縁で周辺脳組織内にみられた。Co-optionの部分ではCD34で染色される血管周囲の腫瘍細胞はSDF1及びconnexin43に陽性であった。Co-option in vitroモデルを開発した。HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）は24時間でゲル内に管腔構造(tube)を形成し、共培養したU87-MGは血管tubeに寄り添うように侵入した。【Bevacizumab不応例のVMとco-option】膠芽腫摘出組織の３つの時期（Bevacizumabの未使用時、使用直後、不応時）の標本を使い、血管co-optionとmimicryの程度を評価した。Bevが有効であった群では、未使用群に比べて血管密度は低下していたが、co-option及びmimicryとも変わりはなかった。一方、Bevが不応性になった群では、血管密度は低下を維持しているが、co-option及びmimicryともに他群よい増加していた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

vitro実験の結果が出て、モデルも開発ができており、順調に経過している。引き続き継続する。

Strategy for Future Research Activity

【今後の展望】膠芽腫の血管新生抑制療法の標的として、血管co-optionとmimicryの重要性を実際のBevacizumab不応例でも検出できた。各機構のin vitroモデルが開発され、標的分子も判明してきた。今後は、in vivoモデル、特にBevacizumab不応例モデルを用いて、血管co-optionとmimicryを標的とした腫瘍の増殖抑制に繋がる効果的な分子標的治療の時期、組み合わせを探索する。

Causes of Carryover

研究結果は出ており、更なる追加実験及び、論文作成のための英文校正などに必要であるため。