2019 Fiscal Year Research-status Report
抗炎症性蛋白の機能に着目した子宮頸管熟化抑制機構の解明と早産予防戦略
| Project/Area Number |
18K09220
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
永松 健 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60463858)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 早産 / 炎症制御 / プロテアーゼ / 子宮頸管熟化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はprogranulin(PGRN)とsecretory leukocyte protease inhibitor (SLPI)の2種類
の抗炎症性蛋白の作用に着目して子宮頸管の熟化制御に関わる分子生物学的機構を解明し、
早産抑止のための新規治療戦略構築の足掛かり得ることが目的である。
昨年度までの検討では、妊婦の臨床検体を用いた解析において、PGRNとSLPIはお互いに子宮頸管で豊富に産生されていること、分娩が近づいて子宮頸管熟化の進行に伴いSLPIは上昇するのに対してPGRNは低下するという逆の動態を示すことが確認された。またin-vitroの実験においてPGRNとSLPIはいずれもプロゲステロンによって発現が誘導され、それがグルココイド受容体を介した作用であることを解明した。
LPS投与による炎症誘導性の早産とRU486投与によるプロゲステロン作用減弱性早産の2つの異なる機序の早産マウスモデルを用いて検討を行った。その結果、妊娠子宮の頸管ではSLPIはプロゲステロンと炎症の双方が発現誘導因子であるのに対してPGRNは炎症に対しての発現変化は乏しくプロゲステロンにより発現が制御されていた。PGRNとSLPIは互いに抗炎症、抗プロテアーゼという共通した作用が知られているが、早産の原因因子によって異なる動態を示すことから、子宮頸管熟化の制御においても個別的な役割を担っている可能性があると考えらえる。
今後は、PGRNおよびSLPIの機能と子宮頸管の熟化制御機構における関係についての検討を進める予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、①頸管熟化の抑制におけるPGRN、SLPIの役割の解明、②頸管熟化のバイオマーカーとしてのPRRN、SLPIの有用性、③PGRNの抗炎症作用による頸管熟化制御治療の探求の3つの課題を当初設定した。①については子宮頸管細胞における2つの分子の発現制御に関わる要素として炎症とプロゲステロン作用があることを確認できており、さらに分子機能と頸管熟化との関係の解明を進める段階にある。②については、妊婦の臨床検体を用いた後方視的解析によりSLPIおよびPGRNの分娩前の子宮頸管細胞における発現動態についての知見の集積が順調に進んだ。、③については早産マウスモデルに対してPGRNを投与して効果を見る実験を開始しており、今年度に結果が得られると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現時点では、PGRNとSLPIの子宮頸管における発現が炎症とプロゲステロンという子宮頸管熟化制御の2つの主要な要素と密接な関係があることについて確認ができている。一方で、それらの分子の機能がどのように子宮頸管熟化に影響しているのかについては知見が得られていない。そこで、早産マウスモデルに対するPGRN、SLPIの局所投与の実験を行うことで早産に伴う頸管熟化に対して生じる変化を確認することで機能解析を進めることを予定している。既知の機能としては、PGRNとSLPIはいずれも抗炎症、抗プロテアーゼ作用が知られている。そこで、子宮頸管における炎症性サイトカイン、種々のプロテアーゼの産生に着目して追究し、また組織学的変化についても合わせて確認を行う予定である。
|
| Causes of Carryover |
研究の進捗の関係上、2019年度は臨床検体を持ちた検討を優先して進めた結果、動物実験およびそれにかかわる解析の一部が2020年度に行うこととした。そのため、当初2019年度使用を計画していた費用の一部については、2020年度中の使用を行う予定である。
|
