2019 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍血管内皮による転移促進機構解明のための基盤的研究
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18K09715
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
菊地 奈湖 (間石奈湖) 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
大賀 則孝 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (40548202)
樋田 泰浩 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管新生 / 腫瘍血管内皮細胞 / 転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍血管は，がんに栄養や酸素を供給し，がんの増大や転移に重要である．腫瘍血管を裏打ちする腫瘍血管内皮細胞は，様々な異常性を示し，がんの悪性化に寄与することがわかってきた．最近，われわれは腫瘍血管内皮細胞がBiglycanを分泌してがん細胞の血管内侵入を促進し，転移促進に関与することを報告した．しかし，がん細胞の血管内侵入後における腫瘍血管内皮細胞の役割については不明である．そこで，がん細胞が血管内で細胞塊を形成すること，腫瘍血管内皮細胞に接着しやすいこと，また腫瘍血管内皮細胞が様々な接着因子や増殖因子を高く発現することなど，これまで得られてきた腫瘍血管内皮細胞の異常性に関する知見をふまえ，がん細胞が原発巣から転移先臓器へと移動する血液中において，腫瘍血管内皮細胞ががん細胞と接着することで周囲のストレスから保護し，転移巣形成に寄与すると仮説を立てた．本研究では，腫瘍血管内皮細胞の転移における様々な役割を分子基盤とともに解明することを目的とした．
昨年度は，がん細胞と血管内皮細胞の細胞塊形成について，非接着性プレート上で様々ながん細胞と血管内皮細胞を共培養して観察し，スフェロイドの局在に違いがあることを見出した．今年度は，非接着プレート上で培養して作製したスフェロイドの性質を解析した．腫瘍血管内皮細胞とがん細胞のスフェロイドでは，正常血管内皮細胞とのスフェロイドに比べてがん細胞の生存能・増殖能が高かった．さらに，作製したスフェロイドをマウス尾静脈から投与したところ，転移に違いが見られた．腫瘍血管内皮細胞とがん細胞がスフェロイド形成することで，がん細胞の性質に変化があることが示唆された．現在，スフェロイド形成させた後にフローサイトメトリーでがん細胞ならびに血管内皮細胞をそれぞれ分離し，それらの遺伝子発現をPCR arrayならびにDNA microarrayにて検討中である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に沿って概ね順調に研究が進んでいるため．スフェロイドの生物学的機能についてin vitroで検討し，さらにin vivoでの転移も評価できた．分子メカニズムを明らかにするためのアレイ解析も進めている．
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍血管内皮細胞が発現する分子で，スフェロイド形成や転移促進に関与する分子を同定する．具体的には，PCR arrayやDNA microarrayにより，血管内皮細胞側で発現している分子を同定する．さらに，スフェロイド形成によるがん細胞側で生じる遺伝子やパスウェイの変化をIPAを用いて解析する．ヒト腫瘍組織においても実際に同様の所見が得られるか，様々な癌種のがん患者手術摘出標本を用いて，上記で着目した分子の血管における発現や局在を組織学的に検討し，さらに臨床病理学的に検討する．
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| Causes of Carryover |
アレイ解析のためのサンプル準備に時間を要したため．今年度PCR arrayならびにDNA microarrayはすでに進めている．
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[Journal Article] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment2019
Author(s)
Dorcas Akuba Muhyia Annan, Nako Maishi, Tomoyoshi Soga, Randa Dawood, Cong Li, Hiroshi Kikuchi, Takayuki Hojo, Masahiro Morimoto, Tetsuya Kitamura, Mohammad Towfik Alam, Kazuyuki Minowa, Nobuo Shinohara, Jin-Min Nam, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
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Journal Title
Cell Communication and Signaling
Volume: 17
Pages: 169
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of immortalized human tumor endothelial cells from renal cancer2019
Author(s)
Nako Maishi, Hiroshi Kikuchi, Masumi Sato, Hiroko Nagao-Kitamoto, Dorcas A. Annan, Shogo Baba, Takayuki Hojo, Misa Yanagiya, Yusuke Ohba, Genichiro Ishii, Kenkichi Masutomi, Nobuo Shinohara, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 20
Pages: 4595
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of dimerized C16orf74 in aggressive pancreatic cancer: A novel therapeutic target2019
Author(s)
T Kushibiki, T Nakamura, M Tsuda, T Tsuchikawa, K Hontani, K Inoko, M Takahashi, T Asano, K Okamura, S Murakami, Y Kurashima, Y Ebihara, T Noji, Y Nakanishi, K Tanaka, N Maishi, K Sasaki, W Park, T Shichinohe, K Hida, S Tanaka, S Hirano
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Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 19(1)
Pages: 187-198
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial-to-myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk12019
Author(s)
Yuichi Akatsu, Naoya Takahashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Shiori Kimuro, Tomoki Muramatsu, Akihiro Katsura1, Nako Maishi, Hiroshi I. Suzuki, Johji Inazawa, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, and Tetsuro Watabe
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Journal Title
Molecular Oncology
Volume: 13(8)
Pages: 1706-1724
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Carbonic anhydrase 2 (CAⅡ) is essential for tumor endothelial cell proliferation2019
Author(s)
Maishi N., Dorcas A. Annan, Soga T., Dawood Randa, Li Cong, Kikuchi H., Hojo T., Morimoto M., Kitamura T., Mohammad Towfik Alam, Shinohara N., Hida Y., Hida K.
Organizer
第79回日本癌学会学術総会
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