Elucidation of the expression and regulation mechanisms of Lubricin aiming at the development of a new treatment for osteoarthritis of the jaw

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09769
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 栗尾 奈愛 徳島大学, 病院, 講師 (80622141)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 直志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (10804156) ; 宮本 洋二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (20200214) ; 中川 貴之 広島大学, 病院(歯), 助教 (30456230) ; 高丸 菜都美 徳島大学, 病院, 講師 (40513031) ; 大江 剛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 徳島大学専門研究員 (60432762) ; 真野 隆充 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 徳島大学専門研究員 (80325125)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PRG4 / Lubricin / TGF-β

Outline of Annual Research Achievements

変形性顎関節症(TMJ-OA)は顎関節を構成する骨軟骨の破壊を特徴とし、関節痛や開口障害により患者のQOLを低下させる。これまで変形した関節を修復させる 根本的治療法は確立されておらず新規治療法の開発が望まれるが病態が不明であることが多く発症機序の解明が必要である。Lubricinは滑液中に含まれるプロテオグリカンでPRG4遺伝子によってコードされる。骨面の摩擦抵抗を軽減し、軟骨を保護している。四肢関節ではTGF-βが Lubricinの発現に重要であり、本研究では顎関節Lubricin産生におけるTGFの役割と分子調節機構の解析を目的とした。これにより、TMJ-OAの発 症機序の一因を明らかとし、予防法や新規治療法の確立を模索した。 2020年度は引き続き、PRG4プロモーターの制御下において蛍光mCherryを発現するレポーターマウスの顎関節から単離した細胞を用いて各種の実験を行った。PRG4遺伝子発現にはTGF-β1によりリン酸化されたSMAD2/3が重要であることを示し, SMAD1/58シグナルはPRG4遺伝子の発現には重要ではなかったが,SMAD2/3シグナルと同時にSMAD1/5/8シグナルを刺激すると、PRG4遺伝子の発現が相乗的に増加した。またPRG4遺伝子の発現はSMADシグナルだけでなく, p38やERKなどのnon-canonical経路もまた重要であることを発見した. PRG4CreERT2マウスとTGF-βR2flox/floxマウスを交配しLubricin産生細胞特異的なCKOマウスを作製し、H-E染色、Safranin-O/Fast Green染色等を用いて 顎関節を形態学的に解析している。顎関節に変形性の変化を生じる傾向にはあるが、有意差を持ったものとは言えていない。また加齢性変化との相関性も今後の検討課題である。