2020 Fiscal Year Annual Research Report
How trans-lesion synthesis promote tumorigenesis?
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18K11646
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
立石 智 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (00227109)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 損傷トレランス / RAD18 / 発癌 / ヒストン / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞にUVが照射されてDNA鎖が損傷されると、Rad18はPCNAをユビキチン化して特殊なDNA複製酵素を稼働させる。この複製酵素は、損傷を含むDNA鎖を複製する。これが、損傷乗越え複製である。損傷乗越え複製は、癌細胞の増殖を促す。本研究の目的は、Rad18がどのような機構で、癌細胞の増殖を促すか明らかにすることである。p53遺伝子を欠損する細胞は、癌細胞のモデルである。この細胞からRad18遺伝子を欠損させると、細胞の増殖が低下する傾向が見られた。この時に細胞周期進行のブレーキの役割をもつ、p16およびp27タンパクの量が増えていた。Rad18タンパクは、p16およびp27タンパクの発現を抑えることにより、癌細胞の増殖を促すことが考えられる。この機構を解明するために、RAD18がエピジェネティクに遺伝子制御している可能性について調べた。本研究が進展すると、「損傷乗越え複製とエピジェネティクス制御による、癌治療」というオリジナルな展開となり、社会に対する波及効果が大きいと思われる。本研究により、RAD18がヒストンメチル化酵素の発現量を調節することが明らかになった。RAD18はヒストンメチル化制御を介して、多様な遺伝子の発現をコントロールすると考えられる。またin vitroでRAD18は、ヒストンH2Aタンパクをユビキチン化することを見つけた。in vivoでRAD18は、電離放射線照射に応答して、クロマチンタンパクをユビキチン化することを示した。またRAD18タンパクによるクロマチンタンパクのユビキチン化が、DNA切断損傷修復を促進することを明らかにした。
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[Journal Article] Rad18 mediates specific mutational signatures and shapes the genomic landscape of carcinogen-induced tumors in vivo.2021
Author(s)
Lou J, Yang Y, Gu Q, Price BA, Qiu Y, Fedoriw Y, Desai S, Mose LE, Chen B, Tateishi S, Parker JS, Vaziri C, Wu D.
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Journal Title
NAR Cancer
Volume: 3(1)
Pages: zcaa037
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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