Application to the rheumatoid arthritis treatment of a small molecule compound inhibiting differentiation and a function of osteoclasts

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16161
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 前田 和洋 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50548849)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / 炎症性サイトカイン / 破骨細胞 / 骨吸収 / Wnt

Outline of Annual Research Achievements

本申請者は、分泌型糖タンパクであるWnt5aが受容体型チロシンキナーゼであるRor2を介し RANKLにより誘導される破骨細胞分化を促進することを発見した。関節リウマチ(RA)滑膜 にはWnt5a が過剰に発現しているとの報告があったことから、RAによる骨破壊を抑制する目的で、RAモデルに対し本経路を阻害する可溶型Ror2の投与実験を行った。その結果、組織学的に骨組織のみならず軟骨組織も保護されていることが、偶発的に明らかとなった。本経路は炎症性サイトカインやmatrix metalloproteinase(MMP)の産生にも関与するとの報告が散見される。現在、RAの治療は生物学的製剤が用いられているが、そのほとん どは炎症性サイトカインを標的としたものである。骨代謝、炎症性サイトカイン産生および MMP産生の3つに共通した経路を分子標的とすることは、骨破壊、炎症による痛みおよび軟骨破壊のそれぞれの病態を改善させると考える。本研究の目的は、Wnt5a-Ror2経路を阻害する低分子化合物が新規RA治療薬として応用可能かどうかを検討することである。
当初、Wnt5a/Ror2双方の遺伝子欠損マウスより線維芽細胞を調整して実験を行う予定であったが、動物実験に移行する先行実験として線維芽細胞の細胞株を用いて実験を行った。複数の株化線維芽細胞を炎症性サイトカインで刺激し、各種Wntの発現やMMPの発現を解析した。ポジティブコントロールの発現は確認できたものの、炎症性サイトカインの刺激で有意に上昇するWntの発現は確認できなかった。
2020年度は先行研究にあるように、モデル動物から細胞を調整し実験を計画した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID19の影響で動物実験を計画通り進めることができなかった。

Strategy for Future Research Activity

関節リウマチのモデル動物（CIAモデル）を作製し研究を継続する。作製したモデルより組織を採取し検討を行う。

Causes of Carryover

COVID19の感染拡大で動物を用いた実験に支障が生じた。今年度こそは、立案した動物実験を遂行し、データを集積したい。

Research Products

• [Journal Article] Ex Vivo Gene Therapy Treats Bone Complications of Mucopolysaccharidosis Type II Mouse Models through Bone Remodeling Reactivation. (2020)
  • Author(s): Wada M, Shimada Y, Iizuka S, Ishii N, Hiraki H, Tachibana T, Maeda K, Saito M, Arakawa S, Ishimoto T, Nakano T, Ida H, Ohashi T, Kobayashi H.
  • Journal Title: Mol Ther Methods Clin Dev. Volume: 19 Pages: 261-274
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2020.09.012.
  • Peer Reviewed / Open Access