Elucidation of the mechanism of adaptive thermogenesis disorder by selenoprotein P

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K16224
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 高山 浩昭 金沢大学, 医学系, 技術職員 (90725227)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: セレノプロテインP / 還元ストレス / 褐色脂肪細胞 / 適応熱産生

Outline of Annual Research Achievements

セレノプロテインP（SeP）による褐色脂肪（BAT）熱産生障害の機序の解明のため、以下の検討を行った。
（１）熱産生障害に関わるSePの産生臓器を探るため、肝特異的SePノックアウトマウスならびにBAT特異的SePノックアウトマウスを作出した。急性寒冷刺激下において、肝特異的SePマウスは野生型マウスと同等の低体温抵抗性を示す一方、BAT特異的SePノックアウトマウスでは低体温抵抗性が亢進した。またBAT特異的SePノックアウトマウスでは野生型マウスに比してノルアドレナリン（NA）応答性のBATおよび深部温度上昇が有意に亢進した。この結果はBAT由来のSePが適応熱産生障害に働くことを示唆する。（2）野生型マウスへの高脂肪高ショ糖食負荷によって、肝臓でのSeP発現および血中SeP濃度が上昇した。一方で、このときBATでのSeP遺伝子発現に変化はなかった。またBAT特異的SePノックアウトマウスへの高脂肪高ショ糖食負荷によってBATでのNA応答性温度上昇亢進が消失した。この結果は、糖尿病状態の肝臓で産生が増大したSePが、BATでのNA感受性を減弱させたものと推察された。（３）SeP欠損マウスより樹立した初代培養褐色脂肪細胞ではNA応答性のミトコンドリア活性酸素産生と細胞温度上昇が亢進した。この表現型は亜セレン酸投与によって消失した。これらの結果は、BATで発現するSePが熱産生を抑制すること、SePによる熱産生障害はセレニウム供給を介していることを示す。
研究開始当初は肝臓由来のSePが褐色脂肪での熱産生を障害するとの仮説に基づき研究計画を立案したが、実際には褐色脂肪局所で発現するSePが熱産生に重要な役割を果たしていることが判明した。褐色脂肪局所でのSeP作用ならびにSeP産生制御機構の解明には更なる検討を要する。