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2018 Fiscal Year Research-status Report

プロポフォール誘導性ミトコンドリア依存性細胞障害のHIF-1活性化による抑制

Research Project

Project/Area Number 18K16501
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

岡本 明久  関西医科大学, 医学部, 研究員 (50509479)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywordsプロポフォール / プロポフォール注入症候群 / ROS / ミトコンドリア / 低酸素誘導性因子1 / HIF-1 / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

プロポフォール注入症候群の病態の分子機序の解明を目指してプロポフォールの標的器官としてミトコンドリアを想定し,細胞内エネルギー代謝,ROS産生,細胞死などの観点からプロポフォールの毒性発現の機序解明を目的とする研究を遂行した。
初年度以下の研究成果を得た。
様々なミトコンドリアDNA変異を持つtransmitochondrial cybrids細胞を用い,ミトコンドリア機能異常とプロポフォールの細胞毒性の関連を明らかにした。次にVHL(Von Hippel-Lindau; フォンヒッペル・リンドウ)遺伝子が欠損していて転写因子hypoxia-inducible factorが通常状態でも活性化しているという性質を持つ腎臓癌由来の細胞株RCC4細胞とRCC4細胞に遺伝子工学的にVHLを導入した細胞(RCC4-VHL細胞)をもちいてプロポフォール毒性を比較したところRCC4細胞ではプロポフォールによる細胞死が起こりにくいことを明らかにした。この現象の分子生物学的な機序を検討したところRCC4細胞では低酸素誘導性因子1(hypoxia-inducible factor 1、以下「HIF-1」)が持続的に活性化している事により細胞ではGLUT1・LDHAの働きにより、グルコースがピルビン酸→乳酸へと代謝される解糖系が優位な代謝経路に変換されている事、さらにまたPDK1の働きによりピルビン酸がミトコンドリアに運ばれアセチルCoAに変換される経路が抑制されるため、ミトコンドリア呼吸鎖への電子の供給が抑制されている事を見いだした。
発症メカニズムの基盤としてプロポフォールがミトコンドリア機能の障害をもたらしその結果発生する活性酸素種(ROS)が細胞死をもたらす現象を見出し報告していたが、今回の研究でHIF-1の遺伝子工学的または薬理学的な人為的な活性化により細胞死を低減し得ることを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画通りに研究が進行して論文の公刊を果たした。

Strategy for Future Research Activity

プロポフォールの細胞毒性の発揮においてミトコンドリアの関与が重要である事があきらかになった。今後はプロポフォールの標的分子を同定してさらに詳細な分子機序の解明を目指す。

Causes of Carryover

研究の遂行にあたり必要に応じて無駄のない研究費の執行に務めたため、当初の見込み額と執行額に差額が生じたが、研究計画に大きな変更はなく当初の予定通りに研究を遂行し、適切な研究費の使用に務める。

  • Research Products

    (2 results)

All 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results)

  • [Journal Article] Suppression of mitochondrial oxygen metabolism mediated by the transcription factor HIF-1 alleviates propofol-induced cell toxicity2018

    • Author(s)
      Sumi Chisato、Okamoto Akihisa、Tanaka Hiromasa、Kusunoki Munenori、Shoji Tomohiro、Uba Takeo、Adachi Takehiko、Iwai Teppei、Nishi Kenichiro、Harada Hiroshi、Bono Hidemasa、Matsuo Yoshiyuki、Hirota Kiichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-018-27220-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Propofol induces a metabolic switch to glycolysis and cell death in a mitochondrial electron transport chain-dependent manner2018

    • Author(s)
      Sumi Chisato、Okamoto Akihisa、Tanaka Hiromasa、Nishi Kenichiro、Kusunoki Munenori、Shoji Tomohiro、Uba Takeo、Matsuo Yoshiyuki、Adachi Takehiko、Hayashi Jun-Ichi、Takenaga Keizo、Hirota Kiichi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 13 Pages: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0192796

    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2019-12-27  

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